喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的喹啉衍生物作为具有活性的ＣＬＫ－１抑制剂。更具体地说，本发明专利技术的ＣＬＫ－１抑制剂是式（Ａ）的化合物。本发明专利技术还涉及包括该化合物的药物以及用于预防和／或治疗从ＣＬＫ－１抑制中受益的疾病或其其相关症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的喹啉衍生物作为CLK-1抑制剂。更具体地说，本专利技术涉及新的喹啉衍生物或其可药用盐或前体药物作为CLK-1抑制剂，包括其的药物组合物，以及用于预防和/或治疗从CLK-1抑制中受益的病症或其相关症状的方法。
技术介绍
clk-1和CLK-1的作用 clk-1基因编码21kDa线粒体蛋白，其在真核生物当中是保守的，鼠和人序列之间的序列同一性为85％，秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)的同源序列为50％。CLK-1参与泛醌生物合成的最后步骤之一并且负责脱甲氧泛醌(DMQ)的羟基化作用。其中CLK-1是非活性的突变株不合成可检测量的泛醌(Q)，而是积聚DMQ(Miyadera等人，2001)。 Q在细胞中具有许多功能。其牵涉内部线粒体膜、质膜和溶酶体膜的电子传递。其还是若干细胞酶(例如二氢乳清酸脱氢酶，其是核酸生物合成所必需的)和其它蛋白质和复合物如调节代谢性产热的线粒体解偶蛋白(UCP)和调节细胞程序死亡的线粒体渗透性转导孔(MPTP)的辅助因子。 DMQ是可以转运电子的醌类，尽管不如泛醌那么有效。其中已经剔除clk-1同系物(mclk-1)的鼠胚胎也积聚DMQ，并且不能存活。(Levavasseur等人，2001)，但是mclk-1的鼠杂合体显示了增加的生命期表型。在剔除小鼠中CLK-1的转基因表达援救了致命性表型，并允许泛醌的合成(Nakai等人，2004)。有趣地是，在生长迟缓的coq7(酵母clk-1)酵母突变株中秀丽隐杆线虫CLK-1的异源表达具有作用，并援救酵母生长迟缓表型(Ewbank等人，1997)。总之，这些观察表明CLK-1是在被研究有机体中的唯一的DMQ羟化酶，并且没有对于CLK-1活性的功能补偿机制。 在秀丽隐杆线虫中，CLK-1活性的降低也转变为生命期的增加。生命期是在蠕虫生理学中将各种变异整合的积累表型，并且其对环境信号和基因突变是敏感的。因而，延长生命期的条件通常被认为是有益的。例如，有利的修复对损伤的平衡会通过增加生命期而自身表现(Hekimi等人，2001)。 年龄相关病症 年龄相关疾病是指随着年龄的增加发病率和/或患病率增加的疾病。这些疾病包括例如癌，脑血管疾病(卒中)，神经变性疾病，肺炎，呼吸系统疾病，关节炎，心脏病，糖尿病，听力障碍，视力障碍和肾病。 CLK-1活性和年龄相关病症 CLK-1的抑制在小鼠和线虫中具有相似的延长生命期的效果。这强烈地显示了在CLK-1生物活性和生理学老化过程之间的因果联系。普遍接受的是生理学老化是许多疾病(所谓的年龄依赖性疾病)的危险因素。许多这些疾病是致命的并限制了生命期。已经表明当小鼠CLK1(mCLK1)蛋白水平在mclk1+/-杂合体中减少一半时(Levavasseur等人，2001)，其在三个不同的实验中增加了这些动物的平均生命期、中值生命期和最大生命期。每个实验在不同的遗传背景下进行(129SV/j，C57BL/6和129SV/j x Balb/c)(Liu等人，2005)。在这些背景下的动物已知死于各种年龄依赖性疾病，其模式在每个背景下是不同的(Blackwell等人，1995；Cosgrove等人，1978；Frith等人，1983；Smith等人，1973)。在所有的三个实验中，大部分野生型动物和突变动物在相对较短的时段内死亡，这是基因型(mclk1+/+或mclk1+/-)的典型表现(Liu等人，2005)。Mclk1减少在不同的遗传背景下起作用的事实以及最大生命期和中值生命期被增加的事实表明所有的或大部份的致命性原因必定被这一减少所部分地压制。实际上，当单一的生命期的原因受到基因操作如癌影响时，生命期仅仅最低限度地延长或更根本不延长(Matheu等人，2004；Miller，2005)。相比之下，诸如热量限制和生长激素信号转导降低的操作(其已知使生理学老化减慢)降低年龄依赖性疾病的发病率(Bartke，2005；Berrigan等人，2002；Hursting等人，2004)。另外，其中老化过程得以促进的动物显示了疾病患病率增加和疾病早发(Fenton等人，2004；Takeda等人，1997)。这些观察连同clk-1/mclk1对生命期的进化保守性(Liu等人，2005)表明降低mCLK1活性使生理学老化减慢，因此CLK-1的抑制可以延迟年龄依赖性疾病的发病和严重性。公知减慢生理学老化是降低各种疾病的发病率和严重性的最好的方法(Finkel，2005；Miller，2005)。 因此，通过使用可用作CLK-1抑制剂的化学品抑制CLK-1导致预防或降低年龄相关疾病。 喹啉衍生物 喹啉衍生物类型的化合物公开在CA 2.493.536A1、US2006/0074104A1和WO 2004/087160A1中，用于治疗、改善和/或预防神经病学病况，特别是与氧化应激有关的或被其促进的那些病况。考虑在内的神经病学病症包括任何导致认知损伤如早期或轻度认知损伤或记忆丧失的任何病况。 尽管上述的喹啉衍生物已经表明是有用的氧化应激调节剂，据称它们主要通过金属螯合作用发挥其疗效。目前为止没有现有技术文献表明相似的化合物可用于预防和/或治疗从CLK-1抑制中受益的年龄相关病症。 在这方面，本专利技术人已经开发了新的一族具有抑制CLK-1活性的化合物。这些化合物对年龄相关病症以及缺血再灌注损伤和炎症病症具有活性。 专利技术概述 因此，本专利技术的目的是提供新的式A的喹啉衍生物，其具有CLK-1抑制活性。 更具体地说，本专利技术涉及如下定义的式A的化合物，或其可药用盐或其前体药物； 其中X＝H，甲基或卤素，并且取代基R1和R2的定义如下所述 a)当R2为氢时，则R1为H或卤素，或者R1选自氨基(3，4-二甲氧基苯基)甲基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-二甲基氨基苯基，吡啶-4-基，2-甲氧基吡啶-3-基和2-乙酰胺基苯基； 或者R1为-CH(R3)NR4R5，其中 ·R4＝H或C1-C4烷基； ·R5＝H或 并且R6选自C1-C6烷基，C5-C6芳基，苄基，二甲基氨基甲基，苯基乙基和二苯基甲基；和 ·R3选自H，甲基，苯基，苄基，2-氯苯基，2-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-异丙基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-氰基苯基，4-二甲基氨基-苯基，4-二乙基氨基-苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲氧基羰基苯基，3-甲氧基羰基苯基，N-甲基苯甲酰胺基，N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺基，N，N-二甲基苯甲酰胺基，4-(吗啉-4-基羰基)苯基，4-(吡啶-2-基)苯基，4-(1H-吡唑-1-基)苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，2-甲氧基吡啶-3-基，4-甲氧基吡啶-3-基，2-噻吩基，2-丁基-1H-咪唑-4-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，8-羟基喹啉-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基和1H-吲哚-7-基； 或者R1为 且R7本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ａ）的化合物、其可药用盐或前体药物，　＊＊＊　（Ａ）　其中Ｘ＝Ｈ，甲基或卤素，并且取代基Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的定义如下所述：　ａ）当Ｒ↓［２］为氢时，则Ｒ↓［１］为Ｈ或卤素，或者Ｒ↓［１］选自：氨基（３，４－二甲氧 基苯基）甲基，２－羟基苯基，３－羟基苯基，４－羟基苯基，４－二甲基氨基苯基，吡啶－４－基，２－甲氧基吡啶－３－基和２－乙酰胺基苯基；　或者Ｒ↓［１］为－ＣＨ（Ｒ↓［３］）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，其中　■Ｒ↓［４］＝Ｈ或Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］烷基；　■Ｒ↓［５］＝Ｈ或＊＊＊；　并且Ｒ↓［６］选自：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］芳基，苄基，二甲基氨基甲基，苯基乙基和二苯基甲基；和　■Ｒ↓［３］选自：Ｈ，甲基，苯基，苄基，２－氯苯基 ，２－甲氧基苯基，４－氯苯基，４－甲基苯基，４－异丙基苯基，３－羟基苯基，４－羟基苯基，４－甲氧基苯基，４－氰基苯基，４－二甲基氨基－苯基，４－二乙基氨基－苯基，２，４－二氯苯基，３，４－二甲氧基苯基，４－甲氧基羰基苯基，３－甲氧基羰基苯基，Ｎ－甲基苯甲酰胺基，Ｎ－（３－甲氧基丙基）苯甲酰胺基，Ｎ，Ｎ－二甲基苯甲酰胺基，４－（吗啉－４－基羰基）苯基，４－（吡啶－２－基）苯基，４－（１Ｈ－吡唑－１－基）苯基，吡啶－２－基，吡啶－３－基，吡啶－４－基，６－（吗啉－４－基）吡啶－３－基，２－呋喃基，３－呋喃基，２－（吗啉－４－基）吡啶－３－基，２－甲氧基吡啶－３－基，４－甲氧基吡啶－３－基，２－噻吩基，２－丁基－１Ｈ－咪唑－４－基，喹啉－３－基，喹啉－４－基，８－羟基喹啉－２－基，１Ｈ－吲哚－３－基，１Ｈ－吲哚－４－基和１Ｈ－吲哚－７－基；　或者Ｒ↓［１］为－＊－＊－Ｒ↓［７］；且Ｒ↓［７］为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［８］为任选地被１或２个甲氧基取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］芳基，且ｎ＝０或１；或者　ｂ）当Ｘ和Ｒ↓［１ ］都表示氢原子时，则Ｒ↓［２］选自：吡啶－２－基甲酰胺基，吡啶－２－基乙酰胺基，３－羟基苯基乙酰胺基，４－羟基苯基乙酰胺基，（（２－甲氧基苯基）氨基）甲基，（（３－甲氧基苯基）氨基）甲基，（（３－甲氧基苄基）氨基）甲基，２－噻吩基乙酰胺基和（（２－噻吩基甲基）氨基）甲基；　限制条件是所述式（Ａ）的化合物不是附件１中所指出的化合物之一；　所述式（Ａ）的化合物当包括至...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-25 60/832,9371.式(A)的化合物、其可药用盐或前体药物，其中X＝H，甲基或卤素，并且取代基R1和R2的定义如下所述a)当R2为氢时，则R1为H或卤素，或者R1选自氨基(3，4-二甲氧基苯基)甲基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-二甲基氨基苯基，吡啶-4-基，2-甲氧基吡啶-3-基和2-乙酰胺基苯基；或者R1为-CH(R3)NR4R5，其中■R4＝H或C1-C4烷基；■R5＝H或并且R6选自C1-C6烷基，C5-C6芳基，苄基，二甲基氨基甲基，苯基乙基和二苯基甲基；和■R3选自H，甲基，苯基，苄基，2-氯苯基，2-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-异丙基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-氰基苯基，4-二甲基氨基-苯基，4-二乙基氨基-苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲氧基羰基苯基，3-甲氧基羰基苯基，N-甲基苯甲酰胺基，N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺基，N，N-二甲基苯甲酰胺基，4-(吗啉-4-基羰基)苯基，4-(吡啶-2-基)苯基，4-(1H-吡唑-1-基)苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，2-甲氧基吡啶-3-基，4-甲氧基吡啶-3-基，2-噻吩基，2-丁基-1H-咪唑-4-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，8-羟基喹啉-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基和1H-吲哚-7-基；或者R1为且R7为-(CH2)n-R8，其中R8为任选地被1或2个甲氧基取代的C5-C6芳基，且n＝0或1；或者b)当X和R1都表示氢原子时，则R2选自吡啶-2-基甲酰胺基，吡啶-2-基乙酰胺基，3-羟基苯基乙酰胺基，4-羟基苯基乙酰胺基，((2-甲氧基苯基)氨基)甲基，((3-甲氧基苯基)氨基)甲基，((3-甲氧基苄基)氨基)甲基，2-噻吩基乙酰胺基和((2-噻吩基甲基)氨基)甲基；限制条件是所述式(A)的化合物不是附件1中所指出的化合物之一；所述式(A)的化合物当包括至少一个不对称中心时，为其旋光异构体之一的形式或其混合物的形式。2.权利要求1的化合物，其中R4为H或甲基，且R6选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，苯基，苄基，二甲基氨基甲基，苯基乙基，环己基，二苯基甲基，吡啶-2-基和吡啶-3-基。3.权利要求2的化合物，选自以下N-((3，4-二甲氧基苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基)乙酰胺2，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基)苯甲酰胺3，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基)-N-甲基乙酰胺8，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基)-2，2-二苯基乙酰胺11，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基)-2-苯基乙酰胺12，7-(氨基(3，4-二甲氧基苯基)甲基)-5-氯喹啉-8-醇13，N-(1-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-2-苯基乙基)乙酰胺14，N-((2-丁基-1H-咪唑-4-基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基)乙酰胺15，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺16，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基)乙酰胺17，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基)-乙酰胺18，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-3-基)甲基)乙酰胺19，4-((乙酰基氨基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基)甲基苯甲酸酯21，3-((乙酰基氨基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基)甲基苯甲酸酯22，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氰基苯基)甲基)乙酰胺23，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-吡啶-2-基苯基)甲基)乙酰胺24，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)乙酰胺25，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-羟基苯基)甲基)乙酰胺26，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-羟基苯基)甲基)乙酰胺27，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺28，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-2-基)甲基)乙酰胺29，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-4-基)甲基)乙酰胺30，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-4-基)甲基)乙酰胺盐酸盐31，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-3-基)甲基)乙酰胺32，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐33，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(8-羟基喹啉-2-基)甲基)乙酰胺34，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基)-乙酰胺35，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(1H-吲哚-3-基)甲基)乙酰胺36，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(1H-吲哚-4-基)甲基)乙酰胺37，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(1H-吲哚-7-基)甲基)乙酰胺38，4-((乙酰基氨基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺39，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)甲基)-乙酰胺40，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-甲酰胺41，4-((乙酰基氨基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基)-N-(3-甲氧基丙基)-苯甲酰胺44，4-((乙酰基氨基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺45，N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基)-N，N-二甲基-甘氨酰胺46，N-(1-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)乙基)乙酰胺47，N-((8-羟基喹啉-7-基)甲基)乙酰胺48，N-(2-呋喃基甲基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺53，N-(2-噻吩基甲基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺54，N-(2-甲氧基苄基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺55，5-氯-7-(3-羟基苯基)喹啉-8-醇57，5-氯-7-(4-羟基苯基)喹啉-8-醇58，N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)苯基)乙酰胺59，5-氯-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-8-醇61，5-氯-7-吡啶-4-基喹啉-8-醇盐酸盐62，N-(3，4-二甲氧基苯基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺63，N-(3-甲氧基苯基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺64，N-(3-甲氧基苄基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺65，N-(3，4-二甲氧基苄基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺66，N-(2-甲氧基苯基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺67，N-(吡啶-3-基甲基)-8-羟基喹啉-7-基甲酰胺68，N-(8-羟基喹啉-2-基)吡啶-2-基甲酰胺69，N-(8-羟基喹啉-2-基)-2-吡啶-2-基乙酰胺70，2-(3-羟基苯基)-N-(8-羟基喹啉-2-基)乙酰胺71，2-(4-羟基苯基)-N-(8-羟基喹啉-2-基)乙酰胺72，N-(8-羟基喹啉-2-基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺73，2-(((3-甲氧基苄基)氨基)甲基)喹啉-8-醇74，2-(((3-甲氧基苯基)氨基)甲基)喹啉-8-醇75，2-(((2-噻吩基甲基)氨基)甲基)喹啉-8-醇76，2-(((2-甲氧基苯基)氨基)甲基)喹啉-8-醇77，N-[(2，4-二氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]乙酰胺78，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(2-噻吩基)甲基]乙酰胺79，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-异丙基苯基)甲基]乙酰胺80，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(2-噻吩基)甲基]丁酰胺81，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-异丙基苯基)甲基]丁酰胺82，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-苯基丙酰胺92，N-[(2-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-3-苯基丙酰胺93，N-[(2，4-二氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-3-甲基丁酰胺94，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-3-甲基丁酰胺110，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-3-苯基丙酰胺111，N-[(3，4-二甲氧基苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-3-甲基丁酰胺112，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(2-噻吩基)甲基]-3-甲基丁酰胺113，N-[(4-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]环己烷甲酰胺121，N-[(2，4-二氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]丙酰胺122，N-[(3，4-二甲氧基苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-3-苯基丙酰胺124，N-[(2，4-二氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]戊酰胺125，N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-异丙基苯基)甲基]戊酰胺126，N-[[4-(二乙基氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：瑟格弗雷德赫吉米，凯文迈克波里德，阿布德尔玛德基德K熙熙，一兰纳耶卡尼可卡，王颖，斯蒂芬李奥纳多海耶斯，玛丽皮尔勒谷曼德，盖伊思维格尼，丹尼尔杜马斯，朱莉安史密斯，
申请(专利权)人：伊维沃制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]