治疗铁缺绿病的新产品制造技术

本发明专利技术包括用于铁缺绿病治疗的新产品的合成。这些产品可能已经改善了现有已知治疗剂的相关特性。所述新产品是非对称的乙烯二氨基羟基苯基乙酸衍生物，仅具有五个能够螯合金属的配位点。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的非对称的亚乙基二氨基羟基苯基(hidroxyphenyl )乙酸衍生物。这些产品具有治疗铁缺绿病(iron chlorosis)的用途。
技术介绍
铁缺绿病是营养性的植物失调病症，其导致叶绿素含量的降低并 导致正常绿色植物组织黄化或白化。它是农业中的普遍问题，影响许 多作物的发育，引起减产。长久以来已经尝试通过将铁以可吸收形式，最初为铁盐形式供给 植物来治疗该缺铁症状。铁盐在某种程度上通过叶部渗透起作用，但 是当用于土壤处理时基本上是无效的。在防治缺绿病中，最有效的是 铁渗透穿过根部。在这方面，简单的铁盐已经被铁螯合物所替代，所 述铁螯合物是包含与称为螯合物或配位剂(co-ordinates)的单个有 机分子的几个位点连接的铁原子的水溶性络合物。这些产品其中 一些 被称为六齿络合物，例如铁与乙二胺四乙酸(EDTA)或与二亚乙基三 胺五乙酸(DTPA)或与N，N'-亚乙基-二(幾基苯基)甘氨酸(EDDHA) 的络合物，已经成功地用于对抗缺绿病。N，r-亚乙基-二(2-幾基苯基)甘氨酸(o，o-EDDHA)经常被描述 为最有利于络合金属的化合物之一，并且因为对铁的络合亲和性特别 强而最适于用作植物养分或肥料。o, O"EDDHA的铁螯合物显示6的配 位数，并且广泛地作为植物养分或植物肥料被用于农业化学目的，以 及在作物植物中用于治疗缺绿病。N，N'-亚乙基-(2-羟基苯基)-甘氨酰-(4-幾基苯基)甘氨酸 (0,/ -EDDHA)也是本领域中已知的。与o， O"EDDHA相反，在o, EDDHA 异构体中其中一个羟基在苯环的对位。因此，0,/7-EDDHA的铁螯合物显示5的配位数，并且其对^^的络合亲和性弱于o，o-EDDHA。该化合 物通常已经被认为是由o，o-EDDHA的制造方法产生的不希望的副产P口 oG6mez-Gallego等(c. f. Chem. Eur. J. 2005， 11, 5997-6005 ) 为了说明由于铁螯合物还原酶引起的Fe (III) -o, o-EDDHA的还原提 出了模型。根据该模型，所述螯合物的还原没有发生在八面体封闭型 的络合物上，其中o, 0-EDDHA的6个螯合点与Fe ( III )配位，而是 发生在根际的酸性pH形成的六配位开放型络合物上。如所述报告的方 案5中所示，其中一个邻位幾基不会与Fe (III)配位，从而产生了 将会被水分子填充的空位配位点。Fe (III) -o,/7-EDDHA络合物，其 中一个羟基在对位上，应该已经处于希望的开放形式，并且能够直接 地通过酶来还原。WO2005/095305 7〉开了包含(o， EDDHA )和(o, ; -EDDHA ) 二者 的同分异构混合物，其中(o,/7-EDDHA)与(o, o^DDHA)的摩尔比高 于0. 8 : 1，作为农作物植物的养分并且在上述植物中作为治疗缺绿 病的药剂。专利技术概述目前被用来治疗缺铁症相关的植物病害(例如铁缺绿病)的市售 螯合剂，例如那些基于EDDHA的螯合剂以及它们已知的书f生物，它们 的特性仍然并不完全地令人满意。例如，已经注意到目前基于 o, 0"^DDHA的缺绿病治疗剂在才直物中表现出延迟的效应。 WO2005/095305提出通过4吏用如上所述的。o-EDDHA和o, ; -EDDHA的 同分异构混合物解决该问题。然而，。纩EDDHA/Fe"与"c^EDDHA/Fe3+ 相比表现出寿交1氐的稳、定性(Yunta等人Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2003， 51， 5391-5399 )，因此它在土壤中相当具 有反应性。在 Lucena, J.J. Iron Fertilizers in Correcting Iron Deficiencies in Plants. Chapter 5， In Iron Nutrition in Plants and Rhizospheric Microorganism 2006， pp 103-127，Springer-Verlag Academic Publishers中描述了对铁缺绿病的治疗 有用的化合物所希望的特性。本专利技术所要解决的问题是提供对缺铁症相关植物病害的治疗有用 的替代产品。相对于目前已知的治疗剂来说，这些产品可具有改善的 特性。解决方法是基于以下事实本专利技术已经确定，通过除去EDDHA的 一个羧基并且维持或调整羟基苯基，保持了对多价金属，特别是对铁 的螯合亲和性，与此同时可改善一些其它特性，特别是那些使其对铁 缺绿病的治疗有用的特性。进一步的描述参见本文的产品实施例l-7。因此，本专利技术的第一个方面涉及式(I)化合物X'为在ot位具有羟基的"或d。芳族体系，任选地被最多四个取代 基取代，所述取代基独立地选自磷酸基、磺基、离代基、羧基、乙 酰氧基、d-C4烷氧基或者直线型或支化的C广C4烷基。f为在oc位具有羟基的G或d。芳族体系，或者在a位具有杂原子 的五元或六元杂环，所述杂原子选自N、 0和S，任选地在它们的结构 中包含其它N、 0或S原子，并且具有0-3个双键，所述芳族、或杂环 体系任选地被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自磷酸基、 磺基、卣代基、羧基、乙酰氧基、d-C4烷氧基、直线型或支化的d-C4 烷基。Y为(CH丄或下式的亚苯二甲基基团其中n为选自2、 3和4的整数，R1、 W独立地选自H、直线型或支化的d-C4烷基、"或d。芳基。 在第二个方面，本专利技术涉及制备如本专利技术第一方面及其相应的实施方案所定义的式(I )化合物的方法，所述方法包括在适合的溶剂系统中，在还原剂存在下还原式(II)化合物的步骤COOHX1 N——丫——N二CH——X2 H(II)其中X1、 XZ和Y如前述所定义。在第三个方面中，本专利技术涉及如本专利技术第一方面及其相应的实施 方案所定义的式(I)化合物，作为多价金属络合物形成试剂的用途。在第四个方面中，本专利技术涉及如本专利技术第 一方面及其相应的实施 方案所定义的式(I)化合物，与一种或多种多价金属的螯合物。在第五个方面中，本专利技术涉及包含如本专利技术第一方面及其相应的实施方案所定义的式(I )化合物或其多价金属螯合物的农业化学组合 物。在第六个方面中，本专利技术涉及如本专利技术第一方面及其相应的实施 方案所定义的化合物，或其多价金属螯合物用于制备治疗缺铁症相关 植物病害的组合物的用途。在第七个方面中，本专利技术涉及固体形式的式(II)中间体COOHX，人N—Y—N二CH—X2 H(II)其中X1、 X2和Y如前述所定义。在第八个方面中，本专利技术涉及如本专利技术第七方面及其相应的实施方案中所定义的式(n)中间体，制备如本专利技术第一方面及其相应的实施方案中所定义的式(I )化合物的用途。不希望受理论约束，如Chem. Eur. J. 2005， 11， 5997中所报 道，Fe(III)-o, ^EDDHA减轻铁缺绿病的效力要求空位配位点的产生。 这个事实解释了其中 一个酚基不能配位金属的。/^EDDHA化合物的高效性。有利地，本专利技术中描述的新化合物仅具有五个能够配位金属的 基团。这一点应该对它们的活性是关键的。此外，在本领域中已本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｘ↑［１］为在α位具有羟基的Ｃ↓［６］或Ｃ↓［１０］芳族体系，任选地被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：磷酸基、磺基、卤代基、羧基、乙酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、直线型 或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。　Ｘ↑［２］为在α位具有羟基的Ｃ↓［６］或Ｃ↓［１０］芳族体系，或者在α位具有杂原子的五元或六元杂环，所述杂原子选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，任选地在它们的结构中包含其它Ｎ、Ｏ或Ｓ原子，并且具有０－３个双键，所述芳族 、或杂环体系任选地被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：磷酸基、磺基、卤代基、羧基、乙酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、直线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。　Ｙ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或下式的亚苯二甲基基团：　＊＊ ＊　ｎ为选自２、３和４的整数，　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］独立地选自Ｈ、直线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［６］或Ｃ↓［１０］芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA斯埃拉，M勾梅斯嘉耶侯，R埃斯古德罗，JJ卢塞娜，S加西亚马可，
申请(专利权)人：贸易公司股份公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]