合成(3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3A-二氢-吡唑并[1,5-A]嘧啶-7-基)-氨基衍生物和中间体的方法和中间体技术

本申请公开合成（３－烷基－５－哌啶－１－基－３，３ａ－二氢－吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－７－基）－氨基衍生物的新方法和在其合成中有用的中间体。主体（３－烷基－５－哌啶－１－基－３，３ａ－二氢－吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－７－基）－氨基衍生物可作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂化合物（ＣＤＫ抑制剂）用于药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本申请公开合成(3-烷基-5-哌啶-1-基-3，3a-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-氨基衍生物的新方法和在其合成中有用的中间体，所述衍生物具有例如作为药学活性化合物的作用。专利技术背景在本部分或本申请中任何部分对任何公开的确认并非承认此类公开是先于本专利技术的技术。如2004年2月11日提交的公开的美国专利申请号2004-0209878A1(′878公开)所述，其全部结合到本文中，3-烷基-5-哌啶-1-基-3，3a-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-氨基衍生物(如式I所示，其中R1是结构为(-R2a-OH)的直链、支链或环烷氧基官能团，R2a是直链、支链或环烷基，R2是直链、支链或环烷基，R3选自烷基杂环如3-亚烷基-吡啶-N-氧化物)，具有作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(CDK抑制剂)化合物的活性。式I如′878公开所述，可通过描述于以下流程I的通用途径制备这些化合物。流程I-->其中R1、R2和R3如上限定，R4和R7选自H和R2，R5和R6结合一起形成烷基杂环，如嘧啶-1-基，在任何碳上被直链、支链或环烷基任选取代，所述烷基被氢氧化物(hydroxide)任选取代。因此，使二羧酸二酯(化合物11，丙二酸二酯或其中R4不是氢的适当取代的丙二酸二酯衍生物)与吡唑化合物(7)在乙酸中回流缩合，形成吡啶酮化合物(13)。然后将吡啶酮化合物二卤化衍生，如用氯化剂POCl3处理以得到二氯化物衍生物。接着将二卤代衍生物(14)用胺连续处理以得到氨基官能的CDK抑制剂产物16，其中R5和R6结合一起形成烷基杂环，如嘧啶-1-基，其中″R″(流程1)是直链、支链或环烷基，被吡啶N-氧化物任选取代。这些抑制剂的一个实例是式II化合物。式II式II化合物的合成描述于′878公开，如流程II：流程II：步骤1-酰胺化(amidization)以形成取代的吡唑-->步骤2-吡唑并[1，5a]嘧啶的形成和二卤化步骤3-胺化(2个单独的顺续反应)如′878公开所述，制备式II化合物的合成流程II在商业规模合成方面存在几个缺点。在步骤1中，用于形成化合物″D″的原料(化合物″C″)是难以处理(称重、转移和混合)的有粘性的粘稠油状物。而且，如′878公开所述，步骤1在每一种后续衍生反应之前都需要分离和层析纯化化合物C和D。此外，如′878公开所述，化合物C与丙二酸二酯的反应是用二酯作为溶剂进行。在分离和纯化所得丙二酸酯加合物化合物D之后，是在甲醇中闭环以形成二酮化合物E。根据描述于′878公开的程序，将化合物E分离和干燥，然后用三氯氧磷(phosphorousoxychloride)(POCl3)处理，在N，N-二甲基苯胺中转化为相应的二氯化物。将由此形成的二氯化物分离和层析纯化，接着进行胺化反应。另外，如′878公开所述，式G和式II化合物需要层析纯化和分离。如′878公开进一步所述，各胺化反应单独进行，在胺化反应之间进行分离和层析纯化。因此，′878公开描述式II化合物的制备流程，该流程由5个单独的反应步骤组成，中间插入产物的分离和纯化，每-->一个后续步骤都在不同溶剂系统中进行。据报道，基于原料化合物C(流程II)计，式II化合物的合成总收率为约20％。专利技术的目的和概述由此看来，需要一种用更少反应步骤有效制备感兴趣的CDK抑制剂化合物的合成流程。而且，基于原料化合物C的损耗量计，需要一种具有更高产物收率的制备式I CDK抑制剂化合物的合成流程。而且，需要最小限度地层析纯化中间体和更少改变溶剂系统的方法。此外，需要很容易扩大规模至适合商业规模批量生产的合成式I化合物的流程。本专利技术提供这些及其它目的和/或优点。本专利技术一方面是合成具有式I结构的CDK抑制剂化合物的方法式1，所述化合物用式E1结构的中间体吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7二酮化合物合成，其中R1是结构(-R2a-OH)的直链、支链或环烷氧基官能团，R2a是直链、支链或环烷基，R2是直链、支链或环烷基，R3是亚烷基-杂环，优选3-亚烷基-吡啶-N-氧化物，所述方法包括：(a)在具有足够质子亲和力以吸取(abstract)吡唑环上1-位氮的质子的Lewis碱的存在下，使式C1的4-烷基-3-氨基-吡唑化合物的盐的甲醇溶液，式C1-->与选自丙二酸二甲酯、单甲基丙二酰氯和丙二酰二氯的二酰胺化(diamidization)剂，在选自具有5个或5个以下碳原子的醇及其两种或多种混合物的回流反应溶剂中反应，形成式E1结构的中间体化合物；(b)使步骤(a)制备的中间体E1衍生以得到式F1化合物，式F1，其中″X″选自氯、溴、碘、氟和磺酰基；和(c)使式F1化合物连续胺化，在分步骤(ci)中用伯胺胺化，取代吡唑并-吡啶部分的7-碳原子上的X-基团，在分步骤(cii)中用仲胺胺化，置换位于吡唑并-吡啶部分的5-碳原子上的″X″-基团，其中独立选择每一分步骤使用的胺的结构以得到合适取代基以形成式1化合物。在本专利技术的一些实施方案中，在步骤(a)，优选式C1化合物的盐的反离子选自草酸根、甲苯磺酸根和氯离子，更优选反离子是草酸根。在本专利技术的一些实施方案中，R2是4个或4个以下碳的直链烷基，优选R2是乙基，由此式E1化合物是式E化合物式E在本专利技术的一些实施方案中，反应溶剂优选选自甲醇和乙醇，更优选甲醇。在一些实施方案中，优选Lewis碱选自金属醇盐碱，更优选碱选自锂、钠和钾醇盐碱，更优选Lewis碱选自乙醇钠和甲醇钠，更优选Lewis碱是甲醇钠。在本专利技术的一些实施方案中，实施步骤(b)是通过提供式E1化合物的溶液，在碱的存在下用卤化剂处理含式E1化合物的溶液使式E1化合物卤化，得到结构F1的化合物，-->式F1其中″X″是选自氯、溴、碘和氟的卤素。优选使式E1化合物溶于选自乙腈和甲苯的溶剂中制备溶液，更优选溶液包含甲苯。当式F1化合物的″X″取代基是卤素时，优选是氯。当式F1化合物的″X″取代基是氯时，用于步骤″b″的卤化剂是氯化剂，优选选自三氯氧磷、五氯化磷和亚硫酰氯，更优选卤化剂是三氯氧磷。当氯化剂用于步骤″b″时，优选使用的碱选自二甲基苯胺、吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺，更优选二甲基苯胺。在本专利技术的一些实施方案中，实施步骤(b)时提供式E1化合物的溶液，在碱的存在下用磺化剂处理含E1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成ＣＤＫ抑制剂化合物的方法，所述化合物具有式Ⅰ结构　＊＊＊　式Ⅰ　所述方法将式Ｅ１结构的中间体化合物依次地先用伯胺胺化然后用仲胺胺化，　＊＊＊　Ｅ１　其中Ｒ↑［１］是结构（－Ｒ↑［２ａ］－ＯＨ）的直链、 支链或环烷氧基官能团，Ｒ↑［２ａ］是直链、支链或环烷基，Ｒ↑［２］是直链、支链或环烷基，Ｒ↑［３］亚烷基－杂环，所述方法包括在具有足以吸取吡唑环上１－位氮的质子的质子亲和力的Ｌｅｗｉｓ碱的存在下，使式Ｃ１的４－烷基－３－氨基－吡唑化合物　 　＊＊＊　式Ｃ１　的盐的甲醇溶液与选自丙二酸二甲酯、单甲基丙二酰氯、丙二酰二氯的二酰胺化剂，在选自具有５个或５个以下碳原子的醇及其两种或多种的混合物的回流反应溶剂中反应，形成式Ｅ１的中间体化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-28 60/840,648;US 2006-10-14 60/851,9511.一种用于合成CDK抑制剂化合物的方法，所述化合物具有式
I结构
式I
所述方法将式E1结构的中间体化合物依次地先用伯胺胺化然后
用仲胺胺化，
其中R1是结构(-R2a-OH)的直链、支链或环烷氧基官能团，R2a是
直链、支链或环烷基，R2是直链、支链或环烷基，R3亚烷基-杂环，
所述方法包括在具有足以吸取吡唑环上1-位氮的质子的质子亲和力的
Lewis碱的存在下，使式C1的4-烷基-3-氨基-吡唑化合物
式C1
的盐的甲醇溶液与选自丙二酸二甲酯、单甲基丙二酰氯、丙二酰
二氯的二酰胺化剂，在选自具有5个或5个以下碳原子的醇及其两种
或多种的混合物的回流反应溶剂中反应，形成式E1的中间体化合物。
2.权利要求1的方法，其中式C1化合物的盐的反离子选自草酸
根、甲苯磺酸根和氯离子。
3.权利要求2的方法，其中反离子是草酸根。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R2是4个或4个以下碳
的直链烷基。
5.权利要求4的方法，其中R2是乙基。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中反应溶剂选自甲醇和乙醇。
7.权利要求6的方法，其中反应溶剂是甲醇。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中Lewis碱选自金属醇盐碱。
9.权利要求8的方法，其中Lewis碱选自锂、钠和钾醇盐碱。
10.权利要求9的方法，其中Lewis碱选自乙醇钠和甲醇钠。
11.权利要求10的方法，其中Lewis碱是甲醇钠。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中R3是3-亚烷基-吡啶-N-
氧化物。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述方法还包括使式E1
化合物反应得到式F1结构的化合物，
式F1
其中R2是直链、支链或环烷基，″X″选自氯、溴、碘、氟和具有
结构R4-SO2-的磺酰基，其中R4选自甲基和芳基，所述反应包括：
a)将式E1化合物提供在乙腈溶液中；和
b)在选自二甲基苯胺、吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺的碱的存在
下，将步骤″b″的含有式E1化合物的乙腈溶液用选自卤化剂和磺化剂
的试剂处理，衍生式E1化合物。
14.权利要求13的方法，其中选择用于衍生步骤(b)的试剂是选自
三氯氧磷、五氯化磷和亚硫酰氯的氯化剂。
15.权利要求14的方法，其中氯化剂是三氯氧磷。
16.权利要求13的方法，其中选择用于衍生步骤(b)的试剂是选自
芳基磺酰氯和甲基磺酰氯的磺化剂。
17.权利要求16的方法，其中所述磺化剂是甲基磺酰氯。
18.权利要求13-17中任一项的方法，其中碱是二甲基苯胺。
19.权利要求1-18中任一项的方法，所述方法还包括对式F1化
合物的胺化过程，以形成式Ga5结构的化合物，
式Ga5
其中X、R2和R3如上限定，
所述胺化过程包括：
a)将K3PO4和水加入乙腈中的反应产物混合物内，所述混合物含
有权利要求12-15中任一项制备的式F1结构的化合物；和
b)在回流条件下使伯胺或其盐与步骤″a″的混合物反应。
20.权利要求19的方法，其中所述反应步骤″b″使用式F1a结构
的伯胺盐，
式F1a
其中″n″＝1或2，从而形成具有式G1a结构的化合物，
式G1a
其中R2如上限定。
21.权利要求19和20中任一项的方法，其中在步骤″a ″中加入反
应混合物的水的量足以使反应混合物中乙腈∶水的体积比为约1∶5。
22.权利要求19-21中任一项的方法，其中步骤″a″的K3PO4和水
作为溶液加入。
23.权利要求19-21中任一项的方法，其中步骤″a″的K3PO4和水
单独添...

【专利技术属性】
技术研发人员：FX陈，KM基尔蒂卡，SC扩，HC李，RR拉哈文，GG吴，J谢，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]