乙磺酰胺衍生物的制备制造技术

本发明专利技术公开了新的乙磺酰胺化合物的合成。本发明专利技术的新乙磺酰胺化合物具有抗分泌活性，可用于消化性溃疡病的治疗。制备乙磺酰胺的中间体也可用于骨质疏松和其它骨消耗病的治疗。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是1988年9月6日申请(申请系列号为240，976)的接续部分。本专利技术涉及新的乙磺酰胺衍生物，其磺酰胺部分与3-(环烷氨基甲基)苯氧烷基胺相连接。乙磺酰胺衍生物是抗分泌剂，可用于消化道溃疡病的治疗。本专利技术涉及下式的乙磺酰胺化合物及其生理学上可接受的盐， 式中R1是氢或C1-C3烷基R2是氢或药学上可接受的碱金属或碱土金属离子如钠，钾，钙或镁;R3是氢，Cl，Br，F，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6支链烷氧基，CF3，硝基，-NHCO-C1-C3烷基，NR5R6或CO2R7(当R4是H时)，R3和R4可相同或不同，它们是Cl，Br，F或CF3;R5和R6可相同或不同，它们是氢或C1-C3烷基;R7是氢或C1-C6烷基X是O，NR8，CHR8或-(CH2)n-;R8是C1-C3烷基;和n是0，1，2，或3。乙磺酰胺衍生物可作为抗分泌剂用于消化道溃疡病的治疗。文献中未见磺酰胺部分与3-(环烷氨基甲基)苯氧烷基胺相连接的实例。从广义上讲，本专利技术涉及对哺乳动物具有抗分泌活性的乙磺酰胺衍生物，这类化合物如前面的结构式所示。本专利技术的优选化合物是下述化合物，即式中R1和R2是氢;R3是氢，Cl，Br，F，-NO2，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，CF3，或CO2R7;R4是氢，或R3和R4各自为C1或CF3;R7是氢或C1-C6烷基;X是-(CH2)n-;和N是1或2。按反应式Ⅰ所示方法制备本专利技术的乙磺酰胺衍生物。本专利技术的乙磺酰胺衍生物按下法制备苯胺(1)可直接购买，当R1为低级烷基时，也可接文献方法制备。乙烯磺酰氟(2)可直接购买或接文献方法制备。在惰性溶剂(如甲苯，乙酸，二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，将苯胺(1)(式中R3和R4可代表氢，4-溴，4-氟，3，4-二氯，4-丁基，4-戊氧基，4-异丙氧基，4-氯-3-三氟甲基，4-硝基，4-乙酰氨基，4-乙氧羰基，4-甲硫基或其它取代基)与乙烯磺酰氟混合，于约100-130℃反应约3-72小时，得到乙磺酰氟(3)。将乙磺酰氟(3)粗品与苯氧基丙胺(4)反应，后者(化合物4)是一个文献中描述过的已知化合物，其中X可以是O或NR7，R7是低级烷基(MerckandCo.EuropeanPatent40696);或X可以为CHR7或-(CH2)n-，n为0，1，2或3(Bristol-Meyersco.，FrenchPatent2505835)。该反应不用溶剂或在惰性的碱性溶剂(如三乙胺，吡啶，二甲苯吡啶，喹啉或1，8-二氮双环+-烯-7)中进行，反应温度为约80-120℃，时间为约18-20小时，反应后得磺酰胺(5)，粘稠液体。将其与药学上可接受的酸(如乙二酸，(E)-或(Z)-2-丁烯二酸，丁二酸，HCl或其它酸)于惰性溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮或乙醚)中混合，得磺酰胺(5)的酸成盐固体。游离碱磺酰胺(5)也可与碱(如NaOH，KOH，Ca(OH)2或其它碱在惰性溶剂(如甲醇，乙醇或异丙醇_中混合，除去溶剂后得到磺酰胺(5)的固体，其中R2是药学上可接受的碱金属或碱土金属离子。游离碱磺酰胺(5)，当其中R3为NHCOCH3时，可用一当量NaOH或KOH于惰性溶剂(如甲醇或乙醇)中处理，得到R3为NH2的磺酰胺(5)。接常规的制药混合技术，将本专利技术化合物与药用载体混合，可制得含有本专利技术化合物为活性成分的药用组合物。载体可以是各种形式的载体，这取决于制剂的给药方式，例如静脉注射，口服，非肠道给药，气雾剂或局部用药。在制备口服的组合物时，可采用各种常用的制药介质，如水，乙二醇，油，醇，调味剂，除腐剂，色素等可用于口服液体制剂(如混悬液，酏剂和溶液)中，而载体如淀粉，糖，稀释剂，成粒剂，润滑剂，结合剂，崩解剂等可用于口服固体制剂(如粉，胶囊和片剂)中。由于给药方便，故片剂和胶囊是优选的口服剂型，很明显，采用这两种剂型要使用固体药用载体。必要时，可用标准技术将片剂包糖衣或肠溶衣。就非肠道结药制剂而言，虽然也可包括其它成分以增加溶解度或防腐，但常用的载体包括灭菌水。也可制备注射混悬液，在这种情况下，可采用适宜的液体载体和混悬剂及类似物。本专利技术的药用组合物，每剂量单元(如片剂，胶囊，粉剂，注射剂，冲剂等)通常含有约100-2400mg/kg活性成分，最好含有约250-800mg/kg活性成分。在乙磺酰胺衍生物的制备中用作中间体的取代的乙磺酰氟化合物也是活性化合物，它能促进骨形成和增加骨质，因此可用于治疗骨质疏松和有关骨消耗的疾病。骨质疏松是常见的致骨伤残的疾病，它导致每个单位体积的骨质逐渐丢失，使骨质变得脆弱和多孔，最终引起脊柱，髋和前臂骨折遗憾的是目前的药物治疗仅能防止骨进一步丢失(如雌激素代替物，双磷酸盐，维生素D代射物和钙补充)。一旦发生骨质疏松病，骨质丢失引起骨折增加时，上述的预防治疗的效果就有限。治疗骨丢失病人的理想目标是要提供一种增加骨质(即恢复丢失的骨)，减少骨折的发生和恢复或连接损伤的治疗方法。然而，除NaF外，最有效的治疗也不能增加骨质。已证明NaF能增加骨形成和使骨质疏松病人的骨质增加。已知氟化物能引起增生和增加骨生成细胞。成骨细胞的活性(Farley，etal.Science，1983，222，330)。氟化物结合适当的钙补充可刺激矿物化骨的形成。此外还证明了通过氟化物治疗后骨折率明显降低(Riggs，etal.，N.Engl.J.Med.，1982，306，446)。不幸的是NaF带来一些有害的反应，它们包括胃肠道的付作用(恶心，呕吐，腹泻和出血)及风湿并发症(滑膜炎和跖筋膜综合症)。这些并发症的频繁发生大大降低了NaF在治疗骨质疏松方面的应用。因此，对伴有骨质疏松的骨丢失和有关消耗疾病的理想治疗应包括一种药物，该药物具有氟化物的“促骨细胞分裂”的活性，但没有氟化物的有害付作用。已发现具有上述优良性质的中间体是式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的乙磺酰氟化合物及其药学上可接受的酸成盐， 式中R可以是氢，C1-C5烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F，CF3，COR5，CO2R5，CONHR5或NR6R7;R1可以是H，C1-C3烷基，COR5，C02R5，CONHR5，CN，或S(O)mCH2R5;R2和R3可相同或不同，它们可以是H，C1-C3烷基，或R2和R3连接形成含有甲撑二氧基，乙撑二氧基或丙撑二氧基的5-，6-或7-元环;R4可以是H，C1-C5烷基，COR8，CO2R8或CONHR8;R5可以是H或C1-C5烷基;R6和R7可相同或不同，它们可以是C1-C5烷基;R8可以是H，C1-C5烷基，苯基或取代苯基，其中取代基是低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或CF3;n是0-4;m是0，1或2;但当n为零时，R2不是H;n大于零时，R4不是氢。式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物是有用的细胞生长刺激剂，特别是有用的促骨细胞分裂剂，可用于治疗骨质疏松病。某些乙磺酰氟化合物已有文献报道。在文献J.A.HyattandJ.J.Krutak，J.Org.Chem.，(1977)，42，169;J.J.Krutak，R.D.Brupitt，W.H.MooreandJ.A.Hyat本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其生理学上可接受的盐＊＊＊式中Ｒ１是氢或Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｒ２是氢或药学上可接受的碱金属或碱土金属离子；Ｒ３是氢，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｃ１－Ｃ６烷基，Ｃ３－Ｃ６支链烷基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，Ｃ３－Ｃ６支链烷氧基，Ｃ Ｆ３，硝基，－ＮＨＣＯ－Ｃ１－Ｃ３烷基，ＮＲ５Ｒ６或ＣＯ２Ｒ７（当Ｒ４是Ｈ时），Ｒ３和Ｒ４可相同或不同，它们是Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ或ＣＦ３；Ｒ５和Ｒ６可相同或不同，它们是氢或Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｒ７是氢或Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｘ是Ｏ，ＮＲ８，Ｃ ＨＲ８或－（ＣＨ２）ｎ－；Ｒ８是Ｃ１－Ｃ３烷基；和ｎ是０，１，２或３。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗纳德K罗素，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]