本发明专利技术涉及式Ⅰ的新化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，式中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［４］如说明书中所定义的，它们的制备方法及其制备中使用的新的中间体，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新化合物，涉及含有所述化合物的药物组合物，以及涉及所 述化合物在治疗中的用途。本专利技术进一步涉及用于制备所述化合物的方法， 以及涉及在其制备中所用的新中间体。
技术介绍
哺乳动物痛觉是由于激活特化感觉神经元(称为伤害性感受器)群体的末梢而引起的。辣椒辣素(Capsaicin)--尖辣椒中的活性成分--引起伤害性感受 器的持久活化，并还在人类中引起剂量依赖性痛觉。克隆香草素受体1(VR1 或TRPV1)表明，VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina， M丄等 人Nature (1997) v.389 p 816-824)。使用VR1的功能研究表明，它还被有害 的热、组织酸化作用和其它炎症介质激活(Tominaga, M.等人Neuron (1998) v.21，p.531-543)。 VRl的表达还在导致神经性疼痛的类型的外周神经损伤后 被调节。VRl的这些性质使它成为对于疼痛和对于包括炎症的疾病的高度相 关的靶标。尽管VRl受体的激动剂可通过伤害性感受器破坏而充当镇痛药， 但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的剌激性、神经毒性和低温 麻醉(inductionofhypothermia)作用而受到限制。但是，证明阻断VRl活性的 药物应当是更有用的。拮抗剂将保持止痛特性，但避免剌激性和神经毒性副 作用。在的应用，例如疼痛，特别是炎症性起源或创伤性起源(origin)的疼痛如关节 炎、局部缺血(ischaemia)、纤维肌痛、腰(背)痛和术后痛(Walker等人J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(l):56-62)。除此之外，内脏痛如慢性骨 盆痛，膀胱炎，过敏性肠综合征(irritable bowel syndrome, IBS),胰腺炎等， 以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)，糖尿病性神经病，HIV神经病，多发 性硬化症等(Walker等人，文献同上，J Pharmacol Exp Ther. (20(B) Mar; 304(3):940-8)是可利用VRl抑制作用来治疗可能疼痛状态。这些化合物也被认为可潜在性地用于炎症性疾病如孝喘、咳嗽、炎症性肠病(IBD) (Hwang等 人Curr Opin Pharmacol (2002) Jun; 2(3):235-42)。具有VRl阻断剂活性的化 合物也可用于瘙痒和皮肤病如银屑病以及用于胃食管回流病(GERD)、呕吐、 尿失禁和膀胱活动过度症(hyperactive bladder)(Yiangou等人BJU Int (2001) Jun; 87(9):774画9， Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118:110-21)。 VRl抑制剂还 可潜在地用于治疗和/或预防暴露于VRl活化剂如辣椒辣素或催泪气、酸或 热的作用(Szallasi文献同上)。VRl拮抗剂在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)中的作用进 一步被下列发现所支持在DSS结肠炎模型中，与对照组相比，经皮下给 药辣椒辣素至新生大鼠，以对初级感觉神经元去神经化，导致疾病活性指数 (DAI)、 MPO以及对肠道的组织损伤降低(N Kihara, et al.， Gut, 2003. 52: p. 713-719)。 TRPV1拮抗剂在小鼠DSS结肠炎模型中緩解宏观症状(E. S. KIMBALL, et al.， Neurogastroenterol Motil, 2004. 16: p. 1-8)。已经记载过VRl拮抗剂在过敏性肠综合征(IBS)中的潜在作用。发现排 便急和直肠超敏反应的患者在肌肉、粘膜下层和粘膜层的神经纤维中TRPV1 表达水平升高。这同样与对热和膨胀的敏感性升高有关(C L H Chan， et al.， THE LANCET, 2003. 361(Feb 1): p. 385-91)。在TRPV1-/-大鼠中，空肠广动K., et al.， J Physiol (Lond). 2004. 560: p. 867-881)。利用急骤膨胀(ramp distension)和阶段性膨胀，TRPV1拮抗剂影响对空肠和结肠直肠膨胀的内脏 运动反应(Winchester, EMG response to jejunal and colorectal distension in rat are affected by a TRPV1 antagonist in both ramp and phasic distensions. DDW abstract, 2004)。在人实验模型中，施用于回肠的辣椒辣素引起疼痛和机械性 痛觉过壽文(AsbJ0rn Mohr Drewes, et al.， Pain， 2003. 104: p. 333-341)。文献中已经提及VRl拮抗剂在胃食管回流病(GERD)中的作用。发现患 有食管炎的患者在削弱食管上皮外周神经中具有升高水平的TRPV1表达(P. J. Matthews, et al., European J. of Gastroenterology & Hepatology, 2004. 16: p. 897-卯2)。即使TRPV1拮抗剂JYL1421 4又对酸引起的食管传入神经激发具 有较小的作用，具有不同形态的拮抗剂仍然需要评价。由于TRPVl似乎在 机械感觉中发挥作用，因此可能的情况是拮抗剂会抑制TLESR(胃食管反流 的主要原因)。进一步的潜在应用涉及对VR1活化剂耐受性的治疗。VR1抑制剂还可用于治疗间质性膀胱炎及与间质性膀胱炎有关的疼痛。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供对香草素受体l(VRl)具有抑制活性的化合物 本专利技术提供式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐(solvated salt):式中-.环P为C6.1Q芳基，C3—u环烷基或C5-1()杂芳基；R'为H， CM烷基，羟基Cw烷基，Cb6烷基OCo-6烷基，0000).6烷基， NH2, NHCu6烷基，N(Cu6烷基)2， NH(芳基)或N(芳基)2;R2为H, C"4烷基，卣素，羟基Co.6烷基或C,.6烷基OCo.6烷基；m为0, 1、 2或3;n为0， 1, 2， 3, 4或5;R3为N02,顺20).6烷基，卤素，N(C,-6烷基)2Co—6烷基，Cw烷基，C2.6 烯基，C2-6炔基，C,-6卤代烷基，Cw卤代烷基O, Cs-6芳基Q)-6烷基，C5.6 杂芳基Q)-6烷基，C3—7环烷基C。-6烷基，Cw杂环烷基0).6烷基，Cw烷基OCV6烷基，C,-6烷基SC。-6烷基，C"烷基NQj.6烷基，(C。.6烷基)2NC(0)Qw 烷基，(C。.6烷基)20C(0)Co.6烷基或(Co-6烷基)2C(0)OC。-6烷基； p为1， 2， 3， 4或5;及R4为H, C,-6烷基，芳基Co-6烷基，C,—6烷基OQ)-6烷基或N(C,-6烷基)2Co-6烷基。本专利技术的一个实施方案涉及式Ib的化合物，式中R1、 R3、 m、 p和P 如上所述，以及n为0且112和尺4为H，<formula&本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐：＊＊＊（Ⅰ）式中：环Ｐ为Ｃ↓［６－１０］芳基，Ｃ↓［３－１１］环烷基或Ｃ↓［５－１０］杂芳基；Ｒ↑［１］为Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［０－６］烷基，ＣＯＯＣ↓［０－６］烷基，ＮＨ↓［２］，ＮＨＣ↓［１－６］烷基，Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］，ＮＨ（芳基）或Ｎ（芳基）↓［２］；Ｒ↑［２］为Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基，卤素，羟基Ｃ↓［０－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［０－６］烷基；ｍ为０，１、２或３；ｎ为０，１，２，３，４或５；Ｒ↑［３］为ＮＯ↓［２］，ＮＨ↓［２］Ｃ↓［０－６］烷基，卤素，Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］卤代烷基，Ｃ↓［１－６］卤代烷基Ｏ，Ｃ↓［５－６］芳基Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［５－６］杂芳基Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［３－７］杂环烷基Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基ＳＣ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基ＮＣ↓［０－６］烷基，（Ｃ↓［０－６］烷基）↓［２］ＮＣ（Ｏ）Ｃ↓［０－６］烷基，（Ｃ↓［０－６］烷基）↓［２］ＯＣ（Ｏ）Ｃ↓［０－６］烷基或（Ｃ↓［０－６］烷基）↓［２］Ｃ（Ｏ）ＯＣ↓［０－６］烷基；ｐ为１，２，３，４或５；及Ｒ↑［４］为Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，芳基Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［０－６］烷基或Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］Ｃ↓［０－６］烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：威廉布朗，肖恩约翰斯通，保罗琼斯，丹尼斯拉布雷克，米克尔莫德特，克里斯托弗沃波尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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