含7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸单钠盐的组合物的制**制造技术

这里发表一种具有独特抗菌活性及极高稳定性的新头孢菌素化合物７－Ｄ－扁桃酰胺基－３－（１－磺甲基四唑基－５）硫甲基－３－头孢烯－４－羧酸单钠盐．同时发表其药剂组成．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一种新的头孢菌素化合物7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑基-5)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸单钠盐及其水合物和溶剂合物的制备方法。该化合物的结构如下 化学式Ⅰ化学式Ⅰ化合物也就是众所周知的SKdF75073-2，Cefonicid单钠盐及′Monocid′单钠盐。新药Cefonicid双钠盐(在4-位的-COONa)最近正在处于美国食品药品管理局(FDA)管理前的等待。化学式Ⅰ化合物包括在美国专利4，048，311号中发表和申请专利的一大类化合物中。详见化学式Ⅰ(栏目1，21～58行)R′为-H，n为l，R2为-OH，R3为 为C6H5-，A为-OH。文中介绍这些化合物或者以游离酸的形式或作为一种′无毒的适合药用的盐′(58行)的形式存在。在栏目2中，66～67行，化合物7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸验证为本专利技术之一例。实例1(栏目11，25行至栏目126行)是关于7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备，作为其双钠盐来分离和分析的。此外，7-D-扁桃酰胺基-3-(1磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸以游离酸或是一种普通的‘适合制药’的盐在申请1，2，4，6，8，9，10及12中申请专利的。7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸双钠盐在申请29中申请专利的。7-D扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸在申请30中申请权利的。7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸的抗菌活性在美国专利№4，048311(见栏目6，19行至栏目9，41行及表1及2的化合物1数据)中有完正的介绍。尤其值得注意的是其异常的和明显高的血浆浓及半衰期，这一点可使它成为一种每日用一次剂量的抗菌药。现在，意外地发现了这种新制备的7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐是一种在保持抗菌活性时具有高度稳定性的抗菌素。与其双钠盐相比，其单钠盐在温度升高时有明显高的及时间长的稳定性。因此，这种抗菌素的单钠盐可以无需冷冻或特殊保管而保存较长时期。从商业观点看，这种高稳定性化学式Ⅰ化合物是很优越的。7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸双钠盐及其单钠盐的物理及化学稳定性的对比可见下列附表1。7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸单钠盐在各种温度及时间的稳定性数据可见下列附表2。使用冻干的Cephalosporin0.5克装在10毫升小瓶中的成品用2毫升灭菌的水配制，以此来用于稳定性考察。表17-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑-5)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸单钠盐及双钠盐在50℃时的对比稳定性。 表27-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑-5-)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐在各种温度和时间的稳定性。 ＊(四氮唑及其它头孢菌素物质)从表1所展示的数据可以见到7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5-)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐抗分解及凝聚混浊明显地大于其双钠盐。例如，在50℃10周以后其单钠盐的纯度与仅仅几天之后(少于一周)的双钠盐差不多相等。再有，如表2所示，7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐可在室温保持稳定六个月。化学式Ⅰ化合物的制备是将7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸双钠盐的水溶液用一种酸性阳离子树脂或者用一种比起始原料的4-羧酸作用更强的酸来处理。当使用酸性阳离子树脂时，如果是一种强酸型树脂，采用混悬法较为适宜，而如果是一种弱酸酸型树脂则采用柱子法较适宜。使用磺聚苯乙烯树脂，例如Amberlite IR-120(H)，更为适合。当使用一种酸来反应时，最好采用盐酸、硫酸或三氟乙酸。另一种制备化学式Ⅰ化合物的方法是用适当的碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠来计算当量地滴定7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸。再另外的途径是用一种稀酸，例如稀盐酸，来处理在7-位侧链上羟基受到保护7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐(-COOH在4-位)，例如7-D-α-甲酰氧苯乙酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐用稀酸如稀盐酸来处理。化学式Ⅰ化合物可以形成水合物或其溶剂合物，所有这类水合物及溶剂合物都包括在本专利技术的范围内。含有有效但无毒剂量的化学式Ⅰ化合物的制药载体所组成的具有抗菌活性的药剂也是本专利技术的目标。可以胃肠道外给药，皮下、肌肉或静脉注射均可。含有有效无毒剂量的化学式Ⅰ化合物的灭菌溶液或混悬液的注射剂是给药的选用途径，水溶液的药剂则更佳。化学式Ⅰ化合物的处方和给药可与其它可注射的头孢菌素情况相同。经选择的有效但无毒的化学式Ⅰ化合物的剂量范围，注射给药，按日剂量范围在400毫克至6克计单位剂量范围为100至1000毫克。予测的成人日剂量范围将是500毫克至2克左右，最好是1克。精确的剂量要依患者的年龄及体重和治疗情况而定。实例17-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐的制备。将7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸双钠盐(1.0克)溶解于20毫升灭菌的水中。在溶液中加入已用灭菌的水予先洗好的Amberlite IR-120(H)树脂(少于1.0毫升)调PH至2.0，将树脂滤除，滤液冻干过夜，得到标题化合物。C18H17N6O8S3·Na计算值 实测值38.27%C 37.33%C3.04%H 3.26%H14.89%N 14.84%N22.68%O 23.99%O17.04%S 16.79%S4.07%Na 3.97%Na实例27-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐药剂的制备。将灭菌的水或灭菌的生理盐水(2毫升)加到1克的7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐中配制而成注射液药剂。勘误表 CPCH856028本文档来自技高网...

【技术保护点】
７－Ｄ－扁桃酰胺基－３－（１－磺甲基四氮唑基－５）硫甲基－３－头孢－４－羧酸单钠盐或其溶剂合物或水合物的制备工艺。它包括：（１）用一种酸性阳离子树脂处理７－Ｄ－扁桃酰胺基－３－（１－磺甲基四氮唑基－５）硫甲基－３－头孢－４－羧酸单钠盐的 水溶液；或者：（２）用一种较起始反应物４－位羧酸酸性更强的酸来处理７－Ｄ－扁桃酰胺基－３－（１－磺甲基四氮唑基－５）硫甲基－３－头孢－４－羧酸双钠盐；或者：（３）用一种适宜的含钠的碱计算量地滴定７－Ｄ扁桃酰胺基－３－（１－磺甲基 四氮唑基－５）硫甲基－３－头孢－４－羧酸；或者：（４）用一种稀酸处理在７－位侧链上羟基已被保护以及４－位羧酸是游离酸的７－Ｄ－扁桃酰胺基－３－（１－磺甲基四氮唑基－５）硫甲基－３－头孢－４－羧酸。

【技术特征摘要】
1.7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐或其溶剂合物或水合物的制备工艺。它包括(1)用一种酸性阳离子树脂处理7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸单钠盐的水溶液；或者(2)用一种较起始反应物4-位羧酸酸性更强的酸来处理7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸双钠盐；或者(3)用一种适宜的含钠的碱计算量地滴定7-D扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-头孢-4-羧酸；或者(4)用一种稀酸处理在7-位...

【专利技术属性】
技术研发人员：西奥多约翰波兰斯基，
申请(专利权)人：史密斯克莱恩贝克曼公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]