本发明专利技术涉及制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中Ｑ↑［１］为选自式（Ⅱ）＆（Ⅲ）以及基团↑［＊］－ＮＲ↑［６］－Ｑ↑［２］－Ａ的基团或，若合适，其药学上可接受的盐和／或其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变异体，以及用于所述方法中的中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)化合物的制备方法其中(^如下文所定义；或者，若合适，其药学上可接受盐和/或 其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变异体，以及用于该方法 中的中间体，或者，若合适，其盐和/或其异构体、互变异构体、溶剂 化物或同位素变异体。
技术介绍
式(I)化合物为P2受体的激动剂，尤其当通过吸入方式给药时，其 显示出优异效力，因而特别适用于治疗经P2介导的疾病和/或病症。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物的制备方法，其中(^为选自以下的基团:及基ST-NR、Q、A,其中符号*代表与羰基的连接点，p为l或2，q2为任选被一个羟基取代的d至c4亚烷基，r6为h或d至c4烷基， 并且a为任选被oh取代的吡咬基、任选被oh取代的c3至c7环烷 基，或以下基团其中r1、 r2、 r3、 r4及r5相同或不同，且选自h、 d至C4烷 基、or7、 sr7、卤素、cn、 cf3、 ocf3、 coor7、 s02nr7r8、 conr7r8、 nr7r8、 NHCOR7及苯基，其任选被1至3个选自or7、面素及d 至C4垸基的基团取代，其中！^及r8相同或不同，且选自h或d至或者，若合适，其药学上可接受的盐和/或其异构体、互变异构体、 溶剂化物或同位素变异体。本专利技术涉及式(i)化合物的制备方法其中q如上文所定义，其包括使用下式化合物优选地，上述方法包括使该式(7)化合物与式(5)化合物，或式(6)化合物反应的步骤<formula>formula see original document page 13</formula>(6)其中PGZ为合适的酴保护基，PGS为合适的羟基保护基，LG为 合适的离去基团，且119为H或S02CH3。优选地，该方法包括脱保护的步骤以获得式(I)的化合物。优选地，该方法包括分离式(I)化合物的步骤。在优选的实施方案中，该方法包括使式(7)化合物与式(5)化合物反应<formula>formula see original document page 13</formula>(5)其中W为H，以获得式(3)化合物的步骤<formula>formula see original document page 13</formula>优选地: 优选地: 化合物。优选地:然后使式(3)化合物脱除保护基团以获得式(I)的化合物。 进行两个脱保护步骤以除去PG"及PG3,并获得式(I)的进行第一脱保护步驟以除去PG3而获得式(2)化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(2)或其盐。优选地所述式(3)化合物未经分离，且直接进行第一脱保护步骤。 优选地制备式(2)化合物的盐并将其用于下一步骤。优选的式(2) 化合物的盐为二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐。优选地进行第二脱保护步骤以除去PG2并获得式(I)的化合物。应在另 一个优选的实施方案中，使所述式(7)化合物与式(5)化合物反O-PG3NR9S02CH3 (5)以获得式(3a)化合物其中R9为S02CH3PG2。 \么 3 3N(S02CH3)2 (3a)优选地，然后使所述式(3a)化合物脱除保护基团以获得式(I)的化 合物。优选地，进行3个脱保护步骤以除去S02CH3基团、PG2&PG3。 优选地，进行第一脱保护步骤以除去PGS并获得式(4)化合物PG2-0一 H3C CH3li^ ON(S02CH3)2 (4)优选地，进行第二脱保护步骤以除去SCM:H3基团并获得式(2)化合物OHPG2-0H3C CH3H^J O NHSO,CH，优选地进行第三脱保护步骤以除去PGZ并获得式(I)的化合物。 在另 一个优选的实施方案中，使式(7)化合物与式(。化合物反应PG2-0N(S02CH3)2 (6)其中PG'为合适的酚保护基，以获得式(4)化合物优选地:物。优选地: 的化合物。优选地,合物PG2-0 丫N(S02CH3)2 (4)然后使所述式(4)化合物脱除保护基团以获得式(I)的化合进行两个脱保护步骤以除去S02CH3及PG"并获得式(1) 进行第一脱保护步骤以除去S02CH3基团并获得式(2)化PG2-0NHSO，CH，优选地, 优选地， 优选地, 优选地，(2)或其盐。进行第二脱保护步骤以除去PG2并获得式(I)的化合物 LG为溴化物。 PG3为TBDMS。 PG2为千基。在优选的实施方案中，通过如下方法制备式("化合物使式(IO)化合物(10)OH其中P^为合适的氨基保护基，与Q、H或其盐(其中(^如上文 所定义)反应，以获得式(8)化合物PG1-HNH3C CH30 O优选地，进行脱保护步骤以除去PG1并获得所述式(7)化合物 优选地，通过水解式(11)的化合物来制备所述式(10)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>(")优选地，通过保护式(12)化合物来制备所述式(11)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>(12)优选地，PGi为Boc、三氯乙酰基或氟乙酰基。 在另一个优选的实施方案中，通过使式(19)化合物与烷基腈或芳 基腈(优选地为三氯乙腈或氯乙腈)反应，制备所述式(8)化合物，<formula>formula see original document page 16</formula> (19)优选地，通过使式(15)化合物与(^-H或其盐(其中(^如上文所定 义)反应而制得所述式(19)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>(15)式(16)化合物(其为式(12)化合物的前体)，可以在酶存在下，通 过水解作用而制得。在优选的实施方案中，式(16)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>(16)是在选自脂酶、酯酶或蛋白酶的酶存在下，通过水解式(18)化合物<formula>formula see original document page 16</formula> (18)而制得的。优选地，该酶选自米赫毛霉(M"cw M;W")酯酶、根毛霉O 始o歸cw肠V/i"')月旨肪酶、疏棉状嗜热丝孢菌f 77ic歸歸ces JLflwg"/"仍"s)脂肪酶、青霉素(/>^|/"7//")酰基转移酶。更优选地，该酶是疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶。优选地，所迷式(18)化合物的水解作用在介于5与9之间的pH及 介于IO'C与40'C之间的温度下，于合适緩冲刑存在下及任选于合适碱 存在下，在水中进行。本专利技术亦涉及用于本专利技术所述方法中的中间体。 在优选的实施方案中，本专利技术涉及以下中间体OR本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｑ↑［１］为选自 ＊＊＊ 及基团↑［＊］－ＮＲ↑［６］－Ｑ↑［２］－Ａ的基团，其中符号↑［＊］代表与羰基的连接点，ｐ为１或２，Ｑ↑［２］为任选被一个羟基取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］亚烷基，Ｒ↑［６］为Ｈ或Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基，并且Ａ为任选被ＯＨ取代的吡啶基、任选被ＯＨ取代的Ｃ↓［３］至Ｃ↓［７］环烷基，或以下基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］相同或不同，且选自Ｈ、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基、ＯＲ↑［７］、ＳＲ↑［７］、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＯＯＲ↑［７］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＮＨＣＯＲ↑［７］及苯基，其任选被１至３个选自ＯＲ↑［７］、卤素及Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基的基团取代，其中Ｒ↑［７］及Ｒ↑［８］相同或不同，且选自Ｈ或Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基； 或者，若合适，其药学上可接受的盐和／或其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变异体，该方法包括使用下式化合物 ＊＊＊ （７）。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：IR格拉德维尔，PD德康宁，IB摩西，AJ佩特曼，NM汤姆森，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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