化学化合物本发明专利技术涉及咪唑并哒嗪衍生物。更特别地说，本发明专利技术涉及式(I)的4-(联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。本发明专利技术的咪唑并哒嗪衍生物调节GABAA受体的活性。它们可用于治疗许多病症，包括疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为GABAA受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物 专利
本专利技术涉及咪唑哒嗪衍生物。更特别地说，本专利技术涉及4-(联苯-3-基）-7H-咪 唑并哒嗪衍生物。本专利技术的咪唑哒嗪衍生物调节GABAa受体的活性。它们可用于 治疗许多病症，包括疼痛。 背景 Y-氨基丁酸（GABA)经鉴定为主要的抑制性神经递质，且调节GABA能神经传导的 物质被广泛地用于治疗病症，诸如癫痫症、焦虑症和抑郁症。已描述了 GABA受体的两个家 族，它们被称为GABAJP GABA B。 GABAa受体为配体门控离子通道超家族的成员。功能性受体通常包含许多亚基。 已表征至少16种这样的亚基，包括6种a亚基（a H)、3种0亚基（0 i_3)、3种y亚基 (y卜3)及s、e、JT和0亚基（S、e、JT、0 )。大部分的GABAa受体由2个a、2个0及 1个y亚基组成。已描述数个药物结合位置。这些位置包括内源性配体（GABA)的结合位 置及别构结合位置。在别构结合位置上结合的药物可为增加响应性的阳性别构调节剂、降 低受体响应性的阴性别构调节剂或中性别构调节剂（该术语是指与别构结合位置结合但 不调节受体活性的化合物）。最近的证据示意包含a 2或a 3亚基的GABAa受体（在本文称 为GABAaC12/3受体）可能涉及某些疼痛状态，且这些受体的阳性别构调节剂可能为有用的止 痛剂（Mirza, N. R?和 Munro, G?的 Drug News and Perspectives, 2010, 23 (6)，351-360) 〇 未曾报导4-(联苯-3-基）-7H-咪唑并哒嗪衍生物与GABAa a 2/3受 体具有相互作用。国际专利申请案PCT/GB01/04948(公告为W02002/038568)和PCT/ GB02/03114(公告为W02003/008418)描述7-苯基咪唑并 三嗪衍生物， 其对a2、（13及/或a5亚基具有亲和性。国际专利申请案PCT/US99/14935(公告为 W02000/001697)尤其公开了 4-苯基-7H-咪唑并哒嗪衍生物，其为促肾上腺皮质 素释放因子拮抗剂。 有持续寻找与GABAa受体相互作用的新化合物的兴趣，且特别是对于具有减低引 起不良事件（诸如与目前可用的GABAa调节剂（诸如苯并二氮杂革)相关联的嗜眠症） 的习性的化合物。据认为这些副作用为含有a :亚基的受体的调节结果，且因此优选的化 合物将对含有a 2/3亚基的受体具有高的亲和性，具有作为阳性别构调节剂的良好功效，而 对具有其他a亚基的受体（特别为含有Q 1亚基的受体）具有低的效力。 这些候选药物应额外具有下列性质中的一种或多种：从胃肠道充分吸收；具有代 谢稳定性；具有良好的代谢特征，特别关于所形成的任何代谢物的毒性或过敏性；或具有 有利的药物动力学性质，同时仍保留其活性特征。它们应该无毒且表现很少的副作用。理 想的候选药物应该以稳定、不吸湿且容易配制的物理形式存在。 专利技术概述第一方面，本专利技术提供式（I)化合物【主权项】1. 一种根据式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐： 其中R1选自（C「C4)烷基、（C3-C4)环烷基、順 2和NH(C「C4)烷基，及R2为H ;或 R1 与 R2-起为 CH 2-CH2-或 N (CH3) -CH2-; R3选自 H、F、CHF 2、OCH3和 CN ; R4选自 H、F、Cl、0H、OCH 3和 CN ;以及 R5选自（C2-C4)烷基、（C3-C 5)环烷基和经甲基取代的（C3-C5)环烷基。2. 根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为（C2-C4)烷基和R 2为 H03. 根据权利要求1或权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 3选自F和 OCH304. 根据权利要求1~3任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自H和F。5. 根据权利要求1~4任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为（C2-C4)烷 基。6. 根据权利要求1的化合物，其选自如下化合物： 7-乙基-4-(6-氟-4'- ((1-甲基乙基）磺酰基）联苯-3-基）-7H-咪唑并哒 嗪； 4-(4' -乙烷磺酰基-6-氟-2' -甲氧基联苯-3-基）-7-乙基-7H-咪唑并哒 嗪； 7-环丙基-4- (4' -乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基）-7H-咪唑并哒嗪；以及 4-(4'-乙烷磺酰基-2'，6-二氟联苯-3-基）-7-(1-甲基乙基）-7H-咪唑并 哒嗪。7. 根据权利要求1的化合物，其为4-(4'_乙烷磺酰基-6-氟-2'-甲氧基联 苯-3-基）-7-乙基-7H-咪唑并哒嗪。8. 根据权利要求1~7任一项的化合物，其用作药剂。9. 根据权利要求8的化合物，其用于治疗疼痛。10. -种药物组合物，其包含根据权利要求1~7任一项的化合物及药学上可接受的赋 形剂。11. 治疗疼痛的方法，其包括向需要该治疗的受试者给予有效量的根据权利要求1~7 任一项的化合物。12. 根据权利要求1~7任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药剂中的用途。13. 根据权利要求1~7任一项的化合物用于治疗疼痛的用途。14. 一种组合，其包含根据权利要求1~7任一项的化合物及第二种药物活性剂。【专利摘要】化学化合物本专利技术涉及咪唑并哒嗪衍生物。更特别地说，本专利技术涉及式(I)的4-(联苯-3-基)-7H-咪唑并哒嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。本专利技术的咪唑并哒嗪衍生物调节GABAA受体的活性。它们可用于治疗许多病症，包括疼痛。【IPC分类】C07D487-04【公开号】CN104837843【申请号】CN201380065006【专利技术人】大本清之, R·M·欧文, D·C·普瑞德, C·A·L·瓦特森, 竹内三舟 【申请人】辉瑞有限公司【公开日】2015年8月12日【申请日】2013年12月4日【公告号】CA2892174A1, US8952008, US20140171435, US20150105396, US20150259352, WO2014091368A1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中R1选自(C1‑C4)烷基、(C3‑C4)环烷基、NH2和NH(C1‑C4)烷基，及R2为H；或R1与R2一起为CH2‑CH2‑或N(CH3)‑CH2‑；R3选自H、F、CHF2、OCH3和CN；R4选自H、F、Cl、OH、OCH3和CN；以及R5选自(C2‑C4)烷基、(C3‑C5)环烷基和经甲基取代的(C3‑C5)环烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：大本清之，R·M·欧文，D·C·普瑞德，C·A·L·瓦特森，竹内三舟，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。