抑制香草素受体亚型1（VR1）受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途制造技术

ＶＲ１受体拮抗剂化合物，为式（Ⅰ）化合物或者其药学上可接受的盐、前药或者前药的盐，其中Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［３］、Ａ↓［４］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ｎ和ｍ如本文中所定义，可以用于通过抑制ＶＲ１受体进行预防或者改善疾病中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明抑制香草素受体亚型1(VR1)受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途 专利
本专利技术涉及可以用于治疗有香草素(vanilloid)受体活性引起或者恶化的疾病的式(I)化合物，含有式(I)化合物的药物组合物和利用式(I)化合物治疗或者预防疼痛、炎性热痛觉过敏、膀胱过度活化和尿失禁的方法。
技术介绍
损伤感受器是通过多种有害刺激激活的主要感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，所述刺激包括化学、机械、热和质子(pH<6)形式。亲脂性香草素、辣椒素经克隆VR1的特定细胞表面辣椒素受体激活主要的感觉纤维。真皮内给药辣椒素的特征在于，初始会有灼烧或者热的感受，随后会长期止痛。普遍认为，VR1受体活化的止痛组分通过主要感觉传入末端的辣椒素-诱发的脱敏作用进行介导。由此，辣椒素的长期抗疼痛作用已经促进了辣椒素类似物作为止痛剂的应用。此外，capsazepine辣椒素受体拮抗剂可以在动物模型中降低炎症诱发的痛觉过敏。VR1受体还存在于刺激膀胱活动的感觉传入器上。已经表明，通过注射入膀胱中，辣椒素或者树胶脂毒素可以改善麻痹性失禁症状。 由于可以通过多种方式得到激活，因此VR1受体被称为有害刺激的“多形式检测器”。其受体通道通过辣椒素和其它香草素进行激活，并且由此可以将其归类为配体-开启的离子通道。通过辣椒素激活的VR1受体可以通过竞争性VR1受体拮抗剂capsazepine得到阻断。该通道还可以通过质子得到激活。在轻微酸性的条件下(pH6-7)，辣椒素对受体的亲合性增强，然而在pH<6时，存在通道的直接活化。此外，当膜温度达到43℃时，通道开放。由此，在不存在配体时，加热可以直接开启通道。辣椒素类似物capsazepine，为辣椒素的竞争性拮抗剂，则响应辣椒素、酸或者加热而阻断通道的活化。 所述通道为非特异性的阳离子导体。细胞外钠和钙都能通过通道孔进入，导致细胞膜得到去极化作用。该去极化作用促进神经元兴奋性，从而导致作用电位产生和将有害神经脉冲至脊髓。此外，周边末端的去极化作用可以导致炎性肽(比如但不限于P物质和CGRP)的释放，从而导致组织末梢致敏的增强。 最近，已经有两个小组报道了缺少VR1受体的“脱模”鼠的形成。这些动物的感觉神经元(脊神经后根神经节)电生理学研究表明，其中不存在通过有害刺激(包括辣椒素、加热和降低pH值)激发的标记响应。这些动物未显示任何明显的行为损伤信号和相对于野生型鼠，在响应急性非毒性热和机械刺激时没有表现出任何差异。所述VR1(-/-)鼠对神经伤损-诱发的机械或者热伤害感受同样没有表现出降低的敏感性。然而，VR1脱模鼠对真皮内辣椒素的毒害作用并不敏感，对暴露于高温(50-55℃)并不敏感，并且在真皮内给药角叉菜胶后不能产生热痛觉过敏。 本专利技术化合物是新颖的VR1拮抗剂并且具有治疗疼痛和泌尿疾病的用途，特别是剧痛、慢性疼痛、炎性疼痛、骨关节痛、癌症疼痛、下背疼痛、膀胱过度活化和尿失禁。 专利技术概述 本专利技术公开了式(I)的苯并二氢吡喃基脲化合物，在哺乳动物中利用这些化合物抑制VR1受体的方法，包含这些化合物的药物组合物，和在哺乳动物中利用这些化合物控制疼痛和泌尿疾病的方法，特别是剧痛、慢性疼痛、炎性疼痛、骨关节痛、癌症疼痛、下背疼痛、膀胱过度活化和尿失禁。更特别而言，本专利技术涉及式(I)化合物 或者其药学上可接受的盐、前药或者前药的盐，其中A1为N或者CR1； A2为N或者CR2； A3为N或者CR3； A4为N或者CR4；条件是A1、A2、A3和A4中仅仅一个或者两个可以是N； R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤素、氢、羟基、烷氧基、-ORc、卤代烷氧基、-NRARB、-C(O)Ra、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2Ra、Rc、-O-烷基-Rc和-烷基-Rc； X为O或者NR5； Y为O、NR6、S或者一个键； L为一个键或者C1-10烷基； R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc； Ra为烷基、卤代烷基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、Rc或者-烷基-Rc； m为0、1、2、3或者4； n为0、1、2、3或者4； 条件是当Y为一个键时，那么m和n的和为1、2、3或者4，或者当Y为O、NR6或者S时，那么m和n的和为0、1、2或者3； R7和R8在各次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和-烷基-Rc，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和环烯基各自独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)和-S(O)2N(烷基)2； R9为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或者卤代烷氧基； RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基、Rc和-烷基-Rc， Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或者双环；其中各个Z独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、Rc和烷氧基烷基； 条件是当A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3，A4为CR4，Y为一个键，L为一个键，X为O，和m和n的和为2、3或者4时，那么Z为选自环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的双环；其中各个Z独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、Rc和烷氧基烷基；和 Rc在各次出现时独立地为单环或者双环，独立地选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基；其中各个Rc独立地未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中Ａ↓［１］为Ｎ或者ＣＲ↑［１］；　Ａ↓［２］为Ｎ或者ＣＲ↑［２］；　Ａ↓［３］为Ｎ或者ＣＲ↑［３］；　Ａ↓［４］为Ｎ或者ＣＲ↑［４］；条件是Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［ ３］和Ａ↓［４］中仅仅一个或者两个可以是Ｎ；　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤素、氢、羟基、烷氧基、－ＯＲ↓［ｃ］、卤代烷氧基、－ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ａ］、 －Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ烷基、－Ｓ（烷基）、－Ｓ（Ｏ）烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｃ］、－Ｏ－烷基－Ｒ↓［ｃ］和－烷基－Ｒ↓［ｃ］；　Ｘ为Ｏ或者ＮＲ↑［５］；　Ｙ为Ｏ、ＮＲ↑［６］、Ｓ或者一个键；　Ｌ为一 个键或者Ｃ↓［１－１０］烷基；　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｃ］和－烷基－Ｒ↓［ｃ］；　Ｒ↓［ａ］为烷基、卤代烷基、－ＮＨ↓［２］、－Ｎ （Ｈ）（烷基）、－Ｎ（烷基）↓［２］、Ｒ↓［ｃ］或者－烷基－Ｒ↓［ｃ］；　ｍ为０、１、２、３或者４；　ｎ为０、１、２、３或者４；　条件是当Ｙ为一个键时，那么ｍ和ｎ的和为１、２、３或者４，或者当Ｙ为Ｏ、ＮＲ↑［６］或者Ｓ时， 那么ｍ和ｎ的和为０、１、２或者３；　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］在各次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和－烷基－Ｒ↓［ｃ］，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和环烯基各自独立地未被取代或者被１、２、３或者４个选自以下的 取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、－ＮＨ↓［２］、－Ｎ（Ｈ）（烷基）、－Ｎ（烷基）↓［２］、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）烷基、－Ｎ（烷基）Ｃ（Ｏ）烷基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ烷基、－Ｎ（烷基）Ｃ（Ｏ）Ｏ烷基、－Ｃ（Ｏ）烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］、－Ｓ（烷基）、－Ｓ（Ｏ）烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｈ）↓［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｈ）（烷基）和－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（烷基）↓［２］；　Ｒ↑［９］为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或者卤代烷氧基；　Ｒ↓［Ａ］和Ｒ↓［Ｂ］独...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AR戈姆特塞安，EK贝伯特，RG小施米德特，CH李，SB布朗，KT金克森，RJ克尼希，FJ达宁，S拉特肖，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]