1.一类含1，4-苯并二噁烷骨架的新型2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：R＝3a：o-Cl；3b：m-Cl；3c：p-Cl；3d：o-Br；3e：m-Br；3f：p-Br；3g：o-F；3h：m-F；3i：p-F；3j：o-CH3；3k：m-CH3；3l：p-CH3；3m：o-OCH3；3n：m-OCH3；3o：p-OCH3；3p：2-F-6-Cl；3q：fused Ph；3r：H本发明专利技术公开了其制法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类含1，4-苯并二噁烷骨架的新型2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成及其在抗癌活性方面的研究。
技术介绍
咪唑衍生物，它广泛用于厌氧菌感染的治疗，可以治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)，阴道滴虫病、小袋虫病等。近年来研究发现咪唑类化合物具有多种生物活性，尤其作为抗癌药物显示了广阔的应用前景，但存在药代动力学性质差、不良反应明显等特点，对其结构进行有效的改造以获得高效、低毒的咪唑类抗癌药物已成为当前药物化学领域研究的热点之一。1，4-苯并二噁烷中含有2个氧原子，易产生多种非共价键相互作用，如氢键与金属离子键等，据文献报道这两个氧原子对配体-受体的紧密结合起重要作用，这对提高药物的靶向性有着重要意义，具有较大的发展潜力。此外，作为重要的活性中间体，1，4-苯并二噁烷是一种广泛存在于自然界的药效基团，具有抗癌、抗真菌、抗精神病等多种生理活性。根据以上分析结果，本专利技术将1，4-苯并二噁烷引入到咪唑类衍生物中，设计合成了一系列结构新颖的含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下：1.一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：R＝3a：o-Cl；3b：m-Cl；3c：p-Cl；3d：o-Br；3e：m-Br；3f：p-Br；3g：o-F；3h：m-F；3i：p-F；3j：o-CH3；3k：m-CH3；3l：p-CH3；3m：o-OCH3；3n：m-OCH3；3o：p-OCH3；3p：2-F-6-Cl；3q：fused Ph；3r：H一种含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，它由下列步骤组成：步骤一儿茶酸(1mmol)用甲醇(30ml)溶解后，逐滴加入浓硫酸(0.5ml)，90℃下过夜。反应结束后，去除掉溶剂，有机层使用乙酸乙酯(20ml)溶解，然后用水(40ml)提取，使用无水硫酸钠干燥有机层，减压出去溶剂，析出固体。固体使用乙醇重结晶，获得化合物1，充入氮气，无水丙酮(10ml)溶解化合物1(1mmol)，然后加入无水碳酸钾(2mmol)，逐滴加入二溴甲烷(1mmol)与丙酮的混合溶液，回流反应24小时。减压蒸馏除去反应溶液后添加适量的水，用乙酸乙酯萃取(3×40ml)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物2。化合物2在75℃下皂化2个小时，溶剂比例(NaOH(aq)∶MeOH∶THF＝1∶1∶1)，过滤重结晶产生化合物3。步骤二有两种方法，它们分别是：方法1.将甲醇钠溶于适量甲醇，一定量的甲硝唑与不定取代基的苯甲醛用DMSO溶解后，在室温下迅速加入甲醇钠、甲醇的混合溶液，反应得到1a-1r，用二氯甲烷溶解1a-1r后，室温下加入三乙胺和对甲苯甲酰氯，搅拌反应5小时后，沉淀物用柱层析法提纯获取化合物2a-2r，所用洗脱液组成为乙酸乙酯/己烷(1∶6)。等摩尔数的化合物2a-2r、化合物3、碳酸钾用DMF溶解，室温下搅拌反应过夜，析出沉淀后，柱层析法获取纯净的化合物3a-3r，所用洗脱液的组成为乙酸乙酯/己烷(1∶9)。方法2.将化合物3溶解于干燥的DMF中，加入适量的亚硫酰氯，室温下搅拌反应4个小时，得到活化的化合物4。二氯甲烷溶解甲硝唑、活化的化合物4后，滴加三乙胺，获得化合物5，这一步产率大概百分之八十五。而后，室温下，化合物5、不定取代基的苯甲醛、氢氧化钠溶解于DMSO中，加入适量的水，进行过滤，用冰水洗涤收集固体物质，无水乙醇干燥结晶获得目标物3a-3r。具体实施方式实施例一：(Z)-2-(2-(2-氯代笨乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基2，3-二氢笨并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3a)的制备将儿茶酸(1mmol)用甲醇(30ml)溶解后，逐滴加入浓硫酸(0.5ml)，90℃下过夜。反应结束后，去除掉溶剂，有机层使用乙酸乙酯(20ml)溶解，然后用水(40ml)提取，使用无水硫酸钠干燥有机层，减压出去溶剂，析出固体。固体使用乙醇重结晶，获得化合物1，充入氮气，无水丙酮(10ml)溶解化合物1(1mmol)，然后加入无水碳酸钾(2mmol)，逐滴加入二溴甲烷(1mmol)与丙酮的混合溶液，回流反应24小时。减压蒸馏除去反应溶液后添加适量的水，用乙酸乙酯萃取(3×40ml)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物2。化合物2在75℃下皂化2个小时，溶剂比例(NaOH(aq)∶MeOH∶THF＝1∶1∶1)，过滤重结晶产生化合物3。获取化合物3后，第二步骤有两种方法，它们分别是：方法1.将甲醇钠(12.8mmol)溶于适量甲醇，甲硝唑(12mmol)与邻氯苯甲醛(16mmol)用DMSO(6ml)溶解后，在室温下迅速加入甲醇钠、甲醇溶液，反应得到1a，用二氯甲烷(15ml)溶解1a(7mmol)后，室温下加入三乙胺(10ml)和对甲苯甲酰氯(7mmol)，搅拌反应5小时后，沉淀物用柱层析法提纯获取化合物2a，所用洗脱液组成为乙酸乙酯/己烷(1∶6)。等摩尔数的化合物2a(5mmol)、化合物3(5mmol)、碳酸钾(5mmol)用DMF(15ml)溶解，室温下搅拌反应过夜，析出沉淀后，柱层析法获取纯净的化合物3a，所用洗脱液的组成为乙酸乙酯/己烷(1∶9)。方法2.用步骤1中制得的化合物3(20mmol)溶解于干燥的DMF(50ml)中，加入适量的亚硫酰氯(10ml)，室温下搅拌反应4个小时，得到活化的化合物4，二氯甲烷溶解甲硝唑(15mmol)、活化的化合物4(15mmol)后，逐滴加入三乙胺，获得化合物5。室温下化合物5(10mmol)、邻氯笨甲醛(12mmol)、氢氧化钠(15mmol)溶解于DMSO中(30ml)，加适量的水，过滤，冰水洗涤，无水乙醇干燥结晶，获得目标物3a。产率64.5％.m.p.188～190℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.26(s，1H)，8.06(d，J＝14.7Hz，1H)，7.99-7.79(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.09(q，J＝7.9Hz，1H)，6.92(q，J＝8.1Hz，1H)，6.52(t，J＝7.9Hz，1H)，5.01(t，J＝4.7Hz，2H)，4.58(t，J＝4.7Hz，2H)，4.13(s，4H).实施例二：(Z)-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类含1，4‑苯并二噁烷骨架的新型2‑笨乙烯基‑5‑硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：R＝3a：o‑Cl；3b：m‑Cl；3c：p‑Cl；3d：o‑Br；3e：m‑Br；3f：p‑Br；3g：o‑F；3h：m‑F；3i：p‑F；3j：o‑CH3；3k：m‑CH3；3l：p‑CH3；3m：o‑OCH3；3n：m‑OCH3；3o：p‑OCH3；3p：2‑F‑6‑Cl；3q：fused Ph；3r：H一类含1，4‑苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步骤组成：步骤一：儿茶酸用甲醇溶解后，逐滴加入浓硫酸，90℃下过夜。反应结束后，去除掉溶剂，有机层使用乙酸乙酯溶解，然后用水提取，使用无水硫酸钠干燥有机层，减压出去溶剂，析出固体。固体使用乙醇重结晶，获得化合物1，充入氮气，无水丙酮溶解化合物1，然后加入无水碳酸钾，逐滴加入二溴甲烷与丙酮的混合溶液，回流反应24小时。减压蒸馏除去反应溶液后添加适量的水，用乙酸乙酯萃取，保留有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物2。化合物2在75℃下皂化2个小时，溶剂比例(NaOH(aq)∶MeOH∶THF＝1∶1∶1)，过滤重结晶产生化合物3。步骤二：有两种方法可以得到终产物，它们分别是方法1将甲醇钠溶于适量甲醇，一定量的甲硝唑与不定取代基的苯甲醛用。...
【技术特征摘要】
1.一类含4-苯并二噁烷骨架的新型2-笨乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
R＝3a：o-Cl；3b：m-Cl；3c：p-Cl；3d：o-Br；3e：m-Br；3f：p-Br；3g：o-F；3h：m-F；3i：p-F；3j：o-CH3；
3k：m-CH3；3l：p-CH3；3m：o-OCH3；3n：m-OCH3；3o：p-OCH3；3p：2-F-6-Cl；3q：fused Ph；3r：H
一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步骤组成：
步骤一：儿茶酸用甲醇溶解后，逐滴加入浓硫酸，90℃下过夜。反应结束后，去除掉溶剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，陶翔翔，段勇涛，汤丹洁，桑亚丽，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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