苯基三唑衍生物及其用于调节GABAA受体复合体的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的苯基三唑衍生物、包含这种化合物的药物组合物、和使用其进行的治疗方法。本发明专利技术的化合物尤其可用于治疗对包含α5亚基的GABAA受体的调节有响应的中枢神经系统疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯基三唑衍生物及其用于调节GABAA受体复合体的用途
本专利技术涉及新的苯基三唑衍生物、包含这种化合物的药物组合物、和使用其进行的治疗方法。本专利技术的化合物尤其可用于治疗对包含α5亚基的GABAA受体的调节有响应的中枢神经系统疾病和病症。
技术介绍
GABAA受体蛋白复合体是包括苯二氮类类安定药在内的多种配位体的分子靶标。GABAA受体存在有多种同种型，每个受体是包括提取自α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、和θ亚基同种型的多种亚基的五聚体复合体。然而，经典的苯二氮类并不显示亚型选择性。此外，认为引起经典的苯并二氮杂类的缺点(例如，镇静、依赖性和认知损害)的关键因素之一与GABAA受体的α1亚基有关。此外，已经有建议GABAAα5亚基代表了治疗多种中枢神经系统疾病和障碍的治疗性靶标，并且有文献在作为治疗性靶标的GABAAα5亚基与多种急性和慢性神经障碍、慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化、由AIDS引起的痴呆、精神病、物质诱发的精神病、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁症、神经精神病学状况、精神异常、注意缺陷多动症、神经痛、中风、注意力障碍、摄食障碍、厌食症、神经性厌食症、恶病质、体重损失、肌肉萎缩、疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、术后疼痛、骨关节炎痛、类风湿性关节炎痛、肌骨骼痛、灼烧痛、眼痛、炎症引起的疼痛、骨折引起的疼痛、痛觉过敏、神经痛、与疱疹相关的疼痛、与HIV有关的神经痛、创伤性神经损伤、中风后疼痛、缺血后疼痛、纤维肌痛、慢性头痛、偏头痛、紧张型头痛、糖尿病性神经痛、幻肢痛、内脏疼痛和皮肤疼痛之间建立了联系，且尤其预期能够调制包含α5亚基的GABAA受体的化合物可用于治疗例如认知障碍、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、以及与唐氏综合征有关的认知缺陷、与孤独症有关的认知缺陷、与I型神经纤维瘤病有关的认知缺陷、或中风后的认知缺陷的候选物。从例如WO2007/039389、WO2007/042420、WO2007/054444、WO2007/071598、WO2007/074078、WO2007/074089、WO2007/137954、WO2009/000662、WO2009/071464、WO2009/071476、WO2009/071477、WO2010/097368、WO2010/112475、WO2010/125042、WO2010/127968、WO2010/127974、WO2010/127975、WO2010/127976和WO2010/127978已知能够调制GABAA受体复合体的异恶唑衍生物，并且从例如WO2012/062687已知能够调制GABAA受体复合体的三唑衍生物。此外，WO2008/025539、WO2008/025540、WO2009/149795和WO2011/020615描述了包括某些苯基三唑衍生物在内的杂环化合物，可用作NR1H4(FXR)受体的激动剂。然而本专利技术的三唑衍生物尚没有被报道。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供以下结构(I)的苯基三唑衍生物：即，1-[6-[[5-(2-氟苯基)-3-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-3-吡啶基]咪唑-4-甲腈，及其药学上可接受的盐。在第二方面，本专利技术提供药物组合物，包括治疗有效量的本专利技术的式(I)的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在另一个方面，本专利技术涉及本专利技术的式(I)的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的盐用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的对包含α5亚基的GABAA受体的调制有响应的疾病或障碍或病况。在又一个方面，本专利技术提供治疗、预防或减轻包括人在内的活的动物体的对包含α5亚基的GABAA受体的调制有响应的疾病或障碍或病况的方法，所述方法包括对有需要的这种活的动物体给予治疗有效量的本专利技术的式(I)的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的盐的步骤。通过以下的详细说明和实施例，本专利技术的其它目的对于本领域的技术人员来说是显而易见的。专利技术详述苯基三唑衍生物本专利技术的第一方面提供以下结构的式(I)的苯基三唑衍生物：即，1-[6-[[5-(2-氟苯基)-3-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-3-吡啶基]咪唑-4-甲腈；或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐本专利技术的式(I)的苯基三唑衍生物可以以适合于预定给药的任何形式提供。适合的形式包括本专利技术化合物的药学上(即，生理学上)可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的无机酸和有机酸加成盐，例如由盐酸衍生的盐酸盐、由氢溴酸衍生的氢溴酸盐、由硝酸衍生的硝酸盐、由高氯酸衍生的高氯酸盐、由磷酸衍生的磷酸盐、由硫酸衍生的硫酸盐、由甲酸衍生的甲酸盐、由乙酸衍生的乙酸盐、由乌头酸衍生的乌头酸盐、由抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、由苯磺酸衍生的苯磺酸盐、由苯甲酸衍生的苯甲酸盐、由肉桂酸衍生的肉桂酸盐、由柠檬酸衍生的柠檬酸盐、由双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、由庚酸衍生的庚酸盐、由富马酸衍生的富马酸盐、由谷氨酸衍生的谷氨酸盐、由羟基乙酸衍生的羟乙酸盐、由乳酸衍生的乳酸盐、由马来酸衍生的马来酸盐、由丙二酸衍生的丙二酸盐、由扁桃酸衍生的扁桃酸盐、由甲磺酸衍生的甲磺酸盐、由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、由邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、由水杨酸衍生的水杨酸盐、由山梨酸衍生的山梨酸盐、由硬脂酸衍生的硬脂酸盐、由琥珀酸衍生的琥珀酸盐、由酒石酸衍生的酒石酸盐、由对甲苯磺酸衍生的对甲苯磺酸盐等。这些盐可通过在本领域中公知的和已有描述的操作来形成。这些药学上可接受的盐和制备它们的普通方法在本领域中是已知的。进一步的细节可以在StahlP等人的HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,SelectionandUse，Wiley-VCH,2002中找到。另外，本专利技术的式(I)的苯基三唑衍生物可以以多晶形物的形式存在，或者可以将该化合物以与例如水和乙醇等的药学上可接受的溶剂在一起的可溶的或不可溶的形式提供。可溶的形式还可以包括水合物形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。总的来说，对于本专利技术的目的而言，认为可溶形式与不可溶形式是等效的。标记的化合物本专利技术的式(I)的苯基三唑衍生物可以以其被标记或未标记的形式使用。在本专利技术的情况中，标记的化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所代替。标记使得容易定量检测所述化合物。本专利技术的标记的化合物可在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪物、或监控试剂，或者用于体内受体成像。优选本专利技术的被标记的异构体包含至少一种放射性核素作为标签。发射正电子的放射性核素都是这种用法的候选物。在本专利技术的情况中，优选放射性核素选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、131I、125I、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
苯基三唑衍生物，其为1‑[6‑[[5‑(2‑氟苯基)‑3‑甲基‑三唑‑4‑基]甲氧基]‑3‑吡啶]咪唑‑4‑甲腈，或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.26 DK PA201270368;2012.06.26 US 61/664,2871.苯基三唑衍生物，其为1-[6-[[5-(2-氟苯基)-3-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-3-吡啶]咪唑-4-甲腈，或其药学上可接受的盐。2.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。3.1-[6-[[5-(2-氟苯基)-3-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-3-吡啶基]咪唑-4-甲腈，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的疾病或病症或病况的药物中的用途，所述的疾病或病症或病况对包含α5亚基的GABAA受体的调节有响应。4.权利要求3所述的用途，其中所述疾病、病症或病况选自以下的组：急性和慢性神经障碍。5.权利要求3所述的用途，其中所述疾病、病症或病况选自以下的组：认知障碍、记忆缺陷、双相性精神障碍、睡眠障碍、昼夜节律障碍、精神病、焦虑症、药物成瘾、运动障碍、认知缺陷障碍、情绪障碍...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·S·拉森，M·古斯塔夫森，C·杰森，
申请(专利权)人：萨尼奥纳有限责任公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK