用于联合治疗的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含特索芬辛和美托洛尔的治疗有效组合的药物组合物用于防止特索芬辛的心血管副作用、同时维持对食物摄取的强烈的抑制效力和未受影响的体重减轻的应用。

【技术实现步骤摘要】
用于联合治疗的药物组合物本申请是申请日为2013年2月14日、申请号为201380020405.5、题目为“用于联合治疗的药物组合物”的分案申请。
本专利技术涉及包含特索芬辛(Tesofensine)和美托洛尔(Metoprolol)的治疗有效组合的药物组合物用于防止特索芬辛的心血管副作用、同时维持对食物摄取的强烈的抑制效力和不受影响的体重减轻的应用。
技术介绍
在过去的几十年中，在几乎所有民族、种族和社会经济群体中，在两种性别和所有年龄组中肥胖的发病率已经上升。肥胖与关于2型糖尿病、冠心病、高血压以及多种其他主要疾病和来自所有起因的全部致命性的显著升高的风险有关。因此，减重对于肥胖患者至关重要。因此，存在对于创造新的和改进的用于管理肥胖的治疗的动力。在WO97/30997中首次描述的特索芬辛，即(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷](1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(ethoxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane)是研发中的用于治疗肥胖的三单胺摄取抑制剂。WO2005/070427描述了使用某种单胺神经递质再摄取抑制剂用于获得体重的持续降低。WO2009/065845描述了使用某种单胺神经递质再摄取抑制剂用于治疗过食症。WO2009/080691描述了以与另外的抗肥胖剂联合使用某种单胺神经递质再摄取抑制剂，用于治疗肥胖。特索芬辛有效地产生用目前市售的抗肥胖药物所见的约两倍的肥胖个体中的重量减轻。来自用特索芬辛的临床研究的结果还示出化合物具有良好的安全性曲线并且具有很好的耐受性。然而，尽管没有看见临床相关心血管不良事件或血压或脉搏的变化，测量到一些心血管影响，其中心率和血压中趋向轻微增加。尽管这种小影响对于患者不具有即时风险，根据观察研究，已经提出了一些医疗和监管关注，即使心血管参数中的小变化也可以对患者利益/风险评估具有长期暗示。临床前和临床数据提示食欲抑制剂是特索芬辛通过其发挥它的强的体重减少效应的重要机制。值得注意的是，对于特索芬辛治疗的强烈降低食欲反应(hypophagicresponse)(即，较低的食欲，减少的进食)证明与去甲肾上腺素能和多巴胺能神经传递的中枢性刺激相关。然而，特索芬辛的拟交感的作用方式还可以与临床环境中观察到的升高的心率和血压有关。WO2009/080693描述了包含某种单胺神经递质再摄取抑制剂与某种β阻滞剂组合的药物组合物，并且WO2011/100659描述了通过给予抗高血压药用于改善药物诱导的血压升高或心跳增加的方法。由于这种联合治疗似乎吸引人，已经研究特索芬辛与代表不同作用机理的抗高血压剂的药物组合。基于这些实验，发现一些抗高血压剂实际上恰好干扰特索芬辛的抗肥胖效应，并且因此不适合用于这种联合治疗。此外，其他抗高血压剂实际上不适合逆转由特索芬辛诱导的收缩压和心率的增加。在不同商标名称下标记的美托洛尔，即1-(异丙基氨基)-3-[4-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-丙-2-醇，是通常用于治疗心血管系统的各种病症，并且尤其是高血压中的选择性的β1(肾上腺素能)受体阻滞剂。
技术实现思路
目前已经令人惊讶地发现：在与特索芬辛的特定的联合治疗中使用美托洛尔用于治疗肥胖，在预防特索芬辛诱导的心血管影响方面示出了满意结果，同时维持特索芬辛对食物摄取的强烈的抑制效力和不受影响的体重减轻。因此，在一个方面，本专利技术提供了在包括人的活的动物中治疗、预防或减轻肥胖或与肥胖相关的病症以及用于治疗、预防或减轻特索芬辛的心血管副作用的方法，所述方法包括将治疗有效量的特索芬辛或其药学上可接受的盐在与美托洛尔或其药学上可接受的盐的联合治疗中给予至需要其的这些活的动物体的步骤。在另一个方面，本专利技术提供了特索芬辛或其药学上可接受的盐和美托洛尔或其药学上可接受的盐的组合，治疗、预防或减轻肥胖或与肥胖相关的病症以及用于治疗、预防或减轻特索芬辛的心血管副作用。在第三个方面，本专利技术提供了特索芬辛或其药学上可接受的盐和美托洛尔或其药学上可接受的盐的组合，用于用作药物。在第四个方面，本专利技术提供了特索芬辛或其药学上可接受的盐和美托洛尔或其药学上可接受的盐的组合；在包括人的哺乳动物中用于治疗、预防或减轻肥胖或与肥胖相关的病症以及用于治疗、预防或减轻特索芬辛的心血管副作用。在第五个方面，本专利技术涉及特索芬辛或其药学上可接受的盐和美托洛尔或其药学上可接受的盐的组合在制备在包括人的哺乳动物中用于治疗、预防或减轻的肥胖或与肥胖相关的病症以及用于治疗、预防或减轻特索芬辛的心血管副作用的药物中的应用。在第六个方面，本专利技术提供了包含特索芬辛或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于在与包含美托洛尔或其药学上可接受的盐的药物组合物一起的联合治疗中使用，用于治疗、预防或减轻肥胖或与肥胖相关的病症以及用于治疗、预防或减轻特索芬辛的心血管副作用。在第八个方面，本专利技术提供了包含治疗有效量的特索芬辛或其药学上可接受的盐和治疗有效量的美托洛尔或其药学上可接受的盐，连同一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂的药物组合物。在第九个方面，本专利技术提供了包含至少两个单独的单位剂量形式(A)和(B)的试剂盒(kitofparts)，其中，(A)包含特索芬辛或其药学上可接受的盐；并且(B)包含美托洛尔或其药学上可接受的盐；并且可选的(C)用于同时地、连续地(顺序地)或分开地将(A)的特索芬辛和(B)的美托洛尔给予至需要其的患者的说明书。从以下具体实施方式和实施例，对于本领域技术人员而言，本专利技术的其他目的将是明显的。具体实施方式特索芬辛是具有对去甲肾上腺素、血清素和多巴胺转运蛋白功能的固有抑制活性的中枢性作用的三单胺再摄取抑制剂(MRI)。当对于安慰剂效应和饮食效应校正时，长期的特索芬辛治疗在肥胖患者中产生约10％的体重减轻，这是由目前市售的抗肥胖药所达到的两倍。特索芬辛的抗肥胖效果很可能通过归因于刺激饱腹感的剂量依赖性食欲降低(hypophagia)来解释，提示特索芬辛作为食欲抑制剂以产生负能量平衡。此外，还证明特索芬辛增加人类受试者的夜间能量消耗。近来，这些发现已经被证实并扩展在临床前设置中，表明特索芬辛在饮食诱导的肥胖(DIO)的大鼠模型中诱导了强烈并持久的体重减轻，在该模型中体重的长效下降是由伴随能量消耗的逐渐增加的食欲抑制引起的。值得注意的是，特索芬辛在DIO大鼠中的降低食欲效应关键取决于受刺激的α1肾上腺素受体活性并且较少扩展至多巴胺D1受体功能，表明增强的中枢去甲肾上腺素能和多巴胺能神经传递构成特索芬辛的强烈的抑制食欲效果下的重要机制。总体而言，慢性特索芬辛治疗与轻微不良事件相关，并且与最小心血管影响相关，提示特索芬辛可以是用于肥胖的耐受良好的长期治疗。然而，在这方面，已经报导了在肥胖个体中在测试的最高剂量下，心率的剂量依赖性升高和血压的显著增加。因此，我们推测特索芬辛的拟交感神经药效应是否还可以与所报导的对心血管功能的影响相关。为了解决该假设，在给予单独的特索芬辛，或给予特索芬辛与代表不同作用机制的抗高血压剂药物即美托洛尔(即，β1受体拮抗剂)和替米沙坦(即，血管紧张素AT1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.特索芬辛或其药学上可接受的盐和美托洛尔或其药学上可接受的盐用于在活的动物体中用于治疗、预防或减轻特索芬辛的心血管副作用的药物中的应用。

【技术特征摘要】
2012.02.16 DK PA201270076;2012.02.16 US 61/599,6231.特索芬辛或其药学上可接受的盐和美托洛尔或其药学上可接受的盐用于在活的动物体中用于治疗、预防或减轻特索芬辛的心血管副作用的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述活的动物体患有动脉粥样硬化或药物诱导的肥胖。3.根据权利要求1或2中任一项所述的应用，其中，以每天0.1mg至1mgAPI的范围给予特索芬辛。4.根据权利要求1或2中任一项所述的应用，其中，以每天25mg至200mgAPI的范围给予美托洛尔。5.根据权利要求1或2中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨里克·比约克·汉森，莫滕·格伦内特，博·约尔特·本特森，拉尔斯·伊韦莱德尼尔森，约尔延·布斯·拉森，克劳斯·松德格伦，
申请(专利权)人：萨尼奥纳有限责任公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK