替洛隆在制备用于减少出血性中风脑部水肿的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及替洛隆在制备用于减少出血性中风脑部水肿的药物中的用途。实验表明，替洛隆显著上调小鼠大脑中IFN相关基因。在胶原酶诱导的脑出血模型中，替洛隆显著减少模型小鼠中脑水肿程度。由此进一步扩大了替洛隆的适应症种类，也为出血性脑中风患者防治脑水肿提供了新的药物选择。

Use of Di Luo long in the preparation of drugs for reducing cerebral edema in hemorrhagic stroke

The present invention relates to the use of Ti - Luo long in the preparation of drugs for reducing cerebral edema in hemorrhagic stroke. The results showed that the IFN related genes in the brain of mice were significantly up-regulated. In the collagenase induced intracerebral hemorrhage model, the effect of Ti Luo long significantly reduced the degree of midbrain edema in the model mice. This further expands the indications of tirolone, but also for the prevention and treatment of hemorrhagic stroke patients with brain edema provides a new choice of drugs.

【技术实现步骤摘要】
替洛隆在制备用于减少出血性中风脑部水肿的药物中的用途
本专利技术属于医药
，具体地，替洛隆在制备用于减少出血性中风脑部水肿的药物中的用途
技术介绍
替洛隆，又名乙氨芴酮，化学名为2,7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9-芴酮，是一种可口服的小分子干扰素诱导剂，也是一种广谱抗病毒药物，是芴酮类同系药物中第一个进入临床研究的化合物。目前，对替洛隆的药理作用研究，主要集中在其抗病毒、免疫诱导、抗肿瘤、抗矽肺等作用上。例如，Wampler等人发现替洛隆可提高机体免疫力，不抑制骨髓。Megel等人观察到替洛隆对体液免疫和细胞免疫有选择性，并具有刺激B-淋巴细胞和兴奋巨噬细胞的功能。Munson和Ervin等人发现，替洛隆可刺激机体内的吞噬反应，增强19S抗体的免疫反应，并有刺激血小板增生的功能。Moraham等人将替洛隆用于实验性治疗路易士肺癌和B-16黑色素瘤中发现，该药物对网状内皮细胞活性有刺激功能，由此认为替洛隆可作为一种强的免疫辅助药。替洛隆可耐受病毒、肿瘤细胞的DNA聚合酶，与DNA形成一种复合物，从而抑制其分裂与增生。Munson等人认为替洛隆与DNA形成复合物后，干扰了相应的RNA的合成，或与DNA诱导合成的RNA片段核苷酸结合，抑制病毒和肿瘤细胞增生，以此起到抗肿瘤抗病毒的作用。已有研究表明，替洛隆诱导产生的干扰素对多种病毒有抑制作用。还有研究表明，替洛隆用于治疗小鼠急性淋巴细胞性白血病，可延长小鼠的生存时间，对Walker癌-肉瘤、黑色素瘤等也同样有抑制作用。在安全性方面，动物实验表明替洛隆毒性小，副作用低。有研究表明，替洛隆不抑制造血功能，对肝、肾功能亦无影响，但可引起恶心、呕吐、乏力、眩晕、头痛、嗜唾或失眠等，剂量过大时对心脏可有一定毒性。目前，关于替洛隆对脑水肿治疗作用的研究较少。仅SeymourLevine等人在“Reductionofinflammatorybrainedemabynonsteroidalantiinflammatorydrugs，ExperimentalNeurology,74,370-378(1981)一文中提到替洛隆在实验中未能降低脑水肿的程度。但是，专利技术人经研究意外地发现替洛隆能减少出血性中风(IntracerebralHemorrhage,ICH)的脑部水肿程度，这是现有技术中从未发现并报道过的。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供了替洛隆在制备用于减少出血性中风脑部水肿的药物中的用途，由此进一步扩大了替洛隆的适应症种类，也为出血性脑中风患者防治脑水肿提供了新的药物选择。本专利技术的另一个目的是提供一种用于减少出血性中风脑部水肿的药物，其唯一有效成分为替洛隆。有益效果：在小鼠实验中，与对照组相比，替洛隆显著上调小鼠大脑中IFN相关基因。在胶原酶诱导的出血性中风模型中，替洛隆显著减少模型小鼠中脑水肿程度。附图说明附图1.小鼠经替洛隆处理后IFN-相关基因变化。附图2.24h时胶原酶诱导脑出血后脑切片的代表性成像图。具体实施方式在下文中更详细地描述了本专利技术以有助于对本专利技术的理解。应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本专利技术上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由专利技术人为了对本专利技术的最佳说明而限定。实验例1(1)动物信息对小鼠实施的实验操作程序由威尔康奈尔医学机构动物护理和使用委员会批准，并依据美国国立卫生研究院动物实验护理和使用指南和ARRIVE(动物研究：体内实验报告)开展实验。小鼠购自CharlesRiverLaboratories，在68°F至72°F温度、30％至70％湿度、12小时明暗循环交替下饲养，无限制供给食物(PicoLab啮齿类饲料5053；LabDiet)和水。将雄性C57BL/6小鼠(8-10周龄，22-25g)随机分至替洛隆处理组和对照组。对照组仅给药溶媒。(2)基因芯片分析处理组小鼠被处死前24小时时开始接受一次替洛隆给药(100mg/kg腹膜内给药)。从小鼠大脑中提取总RNA。每个处理组重复三次实验。使用NanoDrop分光光度计(NanoDropTechnologies)评价RNA的量，用Agilent生物芯片分析系统(AgilentTechnologies)评价RNA的质量。在PCR芯片小鼠I型干扰素应答基因芯片上扩增总RNA(200ng)。使用网站www.SABiosciences.com/pcrarraydataanalysis.php分析原始数据。通过检查分析间的Pearcon相关系数评价数据质量。数据分析旨在评估药物处理对对照组和替洛隆处理组的效应。(3)定量实时PCR处理组小鼠被处死前24小时时开始接受一次替洛隆给药(100mg/kg腹膜内给药)。根据生产商手册使用NucleoSpinRNAII试剂盒(MACHEREYNAGEL)制备总RNA。使用针对Ifit1(Mm00515153_m1)和Irf5(Mm00496477_m1)的6-羧基荧光素标记的探针(AppliedBiosystems)，通过基因表达分析进行双重实时PCR反应。将所有表达水平标准化至β-肌动蛋白基因表达水平上，这是由VIC标记的探针(AppliedBiosystems)测定得到的。使用7500实时PCR系统(AppliedBiosystems)实施所有实验。(4)实验结果如附图1所示，(A)基因芯片分析结果显示，替洛隆处理12小时后，与对照组相比，小鼠大脑中IFN相关基因上调。使用热图绘制数据图，且n＝3。(B)QPCR结果显示，小鼠大脑经替洛隆处理后Ifit1基因表达显著上调(**P<0.01)。(C)QPCR结果显示，小鼠大脑经替洛隆处理后Irf5表达显著上调(P<*0.05,**P<0.01)。以均值±SEM(n＝3)表示QPCR数据。使用双侧t检验。所有处理小鼠随机进行体内研究。实验例2(1)动物信息动物信息参见实验例1。将雄性C57BL/6小鼠(8-10周龄，22-25g)随机分至ICH(脑出血)组(n＝6)和ICH+替洛隆组(n＝5)。(2)胶原酶诱导出血性中风(ICH)模型用异氟烷(2-5％)麻醉雄性C57BL/6小鼠(8-10周龄)，并置于立体定位架上。操作期间，用恒温毯将动物的体温维持在37℃。用Nanomite注射泵(HarvardApparatus)和Hamilton注射器，以0.120ml/min的流速将1ml胶原酶(0.075IU；Sigma)灌注到右侧纹状体内。相对于前囟点，注射的立体定位坐标如下：侧位，-0.20；前后位，0.62；和背腹位-0.40。对照动物中，灌注1ml生理盐水。胶原酶注射前24小时时开始向处理组给药一次替洛隆(100mg/kg腹膜内给药)。对照组仅给药溶媒。将动物随机分配至假手术组或ICH组中。对实施ICH的外科手术人员隐瞒接受溶媒或替洛隆小鼠的识别方式。在采集数据后才揭示其识别方式。在动物完全恢复之前进行适当的术后护理。(3)组织切片方法按照之前研究报告的方法[1]，自躯体纵轴跨度约7mm大脑区域采集切片(自前囟点+3.1至-4.1mm)。对包含整本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.替洛隆在制备用于减少出血性中风脑部水肿的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.替洛隆在制备用于减少出血性中风脑部水肿的药物中的用途。2.一种用于减...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟羽佳，陈英鑫，何蓉蓉，拉吉夫·拉坦，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44