用于治疗中风的组合物和方法技术

本发明专利技术尤其涉及治疗中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的方法，并且涉及使用VLA-4拮抗剂诸如那他珠单抗减小与中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风相关的梗塞大小和/或其他神经缺陷的方法。发现，例如当在中风发作后的指定时间段内被施用时，VLA-4拮抗剂诸如那他珠单抗可以有效地减小中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的梗塞大小和其他相关的神经缺陷。本文还公开了用于治疗中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的制品和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年7月5日提交的美国临时申请号61/843,125的权益，其全部内容以引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及用于治疗中风和/或与中风相关的其他神经缺陷的组合物和方法。专利技术背景中风在流向脑部的血液中断时发生，导致神经组织的死亡和局灶性神经缺陷。征象和症状可以随着中风的位置和程度改变。在美国每年所有类型的中风有接近800,000种，并且缺血性中风占这些中风中的大约80％。Roger等(2011)Circulation123(4):e18-e209。在欧洲，估计的每年中风事件超过110万，这些中类似的百分比即大约80％是缺血性中风。Heuschmann等(2009)Stroke40(5):1557-1563。针对急性中风患者的评价和治疗的指导集中在再灌注疗法和可能加重中风或使临床过程复杂化的因素。通过病史和身体检查的组合做出急性缺血性中风的诊断，这与局灶性缺血和引起的神经缺陷是一致的。使用脑成像，即计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)来排除出血和其他局灶性病理并记录缺血的早期征象。重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)为唯一被批准的用于急性缺血性中风的药物疗法。所述激活物在美国被批准在中风发作的3小时内使用并且在许多欧洲国家被批准在4.5小时内使用。虽然治疗效果随着时间降低并且出血的风险增加，但是目前美国心脏协会(AmericanHeartAssociation)指导也建议在中风发作后的最多4.5小时使用(Jauch(2013))。由于窄时窗的缘故，估计仅仅3％的罹患中风的患者接受rtPA。专利技术概述本专利技术尤其涉及治疗中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的方法，并且涉及使用VLA-4拮抗剂诸如那他珠单抗(natalizumab)减小与中风例如缺血性中风例如，急性缺血性中风相关的梗塞大小和/或其他神经缺陷的方法。发现，例如当在中风发作后的指定时间段内被施用时，VLA-4拮抗剂诸如那他珠单抗可以有效地减小中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的梗塞大小和其他相关的神经缺陷。例如，在中风例如缺血性中风发作后的九小时或更短，例如，8、7、6小时或更短的时间段内向受试者施用VLA-4拮抗剂诸如那他珠单抗对与中风相关的继发性损伤提供了有效的治疗。本文还公开了用于治疗中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的制品和试剂盒。因此，在一个方面，本公开的特征在于一种治疗罹患中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的人受试者的方法，所述方法包括：在受试者的中风发作后的12小时或更短，例如，10、9、8、7、6小时或更短的时间内向受试者施用VLA-4拮抗剂。在一些实施方案中，在中风发作后的9小时或更短，例如在中风发作后的6小时和9小时之间的时间内施用VLA-4拮抗剂。在特定实施方案中，在中风发作后的6小时或更短，例如在中风发作后的3小时和6小时之间、4.5小时至6小时、5小时至6小时的时间内施用VLA-4拮抗剂。在另一方面，本公开的特征在于一种治疗罹患中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的受试者例如人受试者的方法，所述方法包括：在受试者的中风发作后超过2小时至12小时，例如超过2小时至10小时或更短、超过2小时至9小时或更短、超过2小时至8小时或更短、超过2小时至7小时或更短、超过2小时至6小时或更短的时间内向受试者施用VLA-4拮抗剂。在一些实施方案中，在中风发作后的超过2小时至9小时或更短，例如在中风发作后的6小时和9小时之间的时间内施用VLA-4拮抗剂。在特定实施方案中，在中风发作后的超过2小时至6小时或更短，例如在中风发作后的3小时和6小时之间、4.5小时至6小时、5小时至6小时的时间内施用VLA-4拮抗剂。在某些实施方案中，α4拮抗剂为抗VLA-4抗体分子，例如本文所述的抗VLA-4抗体分子。在特定实施方案中，抗VLA-4抗体分子为单克隆抗VLA-4抗体分子、人源化抗VLA-4抗体分子、人抗VLA-4抗体分子、嵌合抗VLA-4抗体分子。在一些实施方案中，VLA-4拮抗剂为抗VLA-4抗体的α4结合片段。在某些实施方案中，α4结合片段为Fab、Fab'、F(ab')2或Fv片段。在一些实施方案中，抗VLA-4抗体分子包含那他珠单抗的HCCDR1、HCCDR2、HCCDR3、LCCDR1、LCCDR2和LCCDR3中的一种或多种，优选全部。在某些实施方案中，α4拮抗剂为那他珠单抗。在一些实施方案中，例如在小于90分钟，例如30分钟至60分钟的时间段内例如通过静脉内施用以200mg至400mg，例如250mg至350mg、例如300mg的剂量施用那他珠单抗。在一些实施方案中，中风为由美国国立卫生研究院中风评量表(NIHSS)所定义的4级中风或更高级的中风。在一些实施方案中，中风为由美国国立卫生研究院中风评量表(NIHSS)所定义的6级中风或更低级(例如在4级中风和6级中风之间)的中风。在某些实施方案中，中风为中度中风、中度至重度中风或重度中风。在特定实施方案中，中风为栓塞、血栓或灌注不足相关的中风。在某些实施方案中，罹患中风的受试者没有颅内出血。在一些实施方案中，受试者没有接受过使用VLA-4拮抗剂例如那他珠单抗的先前治疗。在一些实施方案中，受试者没有罹患进行性多灶性白质脑病(PML)，或者没有处于发展所述病的风险。在某些实施方案中，将α4拮抗剂与另外的药剂或程序组合来施用。例如，在一些实施方案中，α4拮抗剂与另外的药剂或程序同时施用。在某些实施方案中，α4拮抗剂与另外的药剂或程序依序施用。在特定实施方案中，在另外的药剂或程序之后的例如30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时间来施用α4拮抗剂。在特定实施方案中，在另外的药剂或程序之前的例如30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时间来施用α4拮抗剂。在一些实施方案中，另外的药剂缓解与VLA-4拮抗剂的施用相关的一种或多种副反应，所述另外的药剂为例如减少或抑制过敏症的一种或多种症状的药剂。例如，在一些实施方案中，所述减少或抑制过敏症的一种或多种症状的药剂可以为皮质类固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))、抗组胺剂(例如，苯海拉明(diphenhydramine))、H1拮抗剂和H2拮抗剂(例如，雷尼替丁(ranitidine)或法莫替丁(famotidi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗罹患中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的人受试者的方法，所述方法包括：在所述受试者的所述中风发作后的12小时或更短，例如，10、9、8、7、6小时或更短的时间内向所述受试者施用VLA‑4拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.05 US 61/843,1251.一种治疗罹患中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的人
受试者的方法，所述方法包括：在所述受试者的所述中风发作后的
12小时或更短，例如，10、9、8、7、6小时或更短的时间内向所述
受试者施用VLA-4拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中在所述中风发作后的9小时
或更短，例如在所述中风发作后的6小时和9小时之间的时间内施用
所述VLA-4拮抗剂。
3.如权利要求1所述的方法,其中在所述中风发作后的6小时或
更短，例如在所述中风发作后的3小时和6小时之间、4.5小时至6
小时、5小时至6小时的时间内施用所述VLA-4拮抗剂。
4.一种治疗罹患中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的受
试者例如人受试者的方法，所述方法包括：在所述受试者的中风发作
后超过2小时至12小时，例如超过2小时至10小时或更短、超过2
小时至9小时或更短、超过2小时至8小时或更短、超过2小时至7
小时或更短、超过2小时至6小时或更短的时间内向所述受试者施用
VLA-4拮抗剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中在所述中风发作后的超过2
小时至9小时或更短，例如在所述中风发作后的6小时和9小时之间
的时间内施用所述VLA-4拮抗剂。
6.如权利要求4所述的方法,其中在所述中风发作后的超过2小
时至6小时或更短，例如在所述中风发作后的3小时和6小时之间、
4.5小时至6小时、5小时至6小时的时间内施用所述VLA-4拮抗剂。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述α4拮抗剂为

\t抗VLA-4抗体分子，例如本文所述的抗VLA-4抗体分子。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗VLA-4抗体分子为单
克隆抗VLA-4抗体分子、人源化抗VLA-4抗体分子、人抗VLA-4
抗体分子、嵌合抗VLA-4抗体分子。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述VLA-4拮抗剂为抗
VLA-4抗体的α4-结合片段。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述α4-结合片段为Fab、
Fab'、F(ab')2或Fv片段。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗VLA-4
抗体分子包含那他珠单抗的HCCDR1、HCCDR2、HCCDR3、LC
CDR1、LCCDR2和LCCDR3中的一种或多种，优选全部。
12.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述α4拮抗剂为
那他珠单抗。
13.如权利要求12所述的方法，其中例如在小于90分钟，例如
30分钟至60分钟的时间段内例如通过静脉内施用以200mg至400
mg，例如250mg至350mg，例如300mg的剂量施用那他珠单抗。
14.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述中风为由美
国国立卫生研究院中风评量表(NIHSS)所定义的4级中风或更高级的
中风。
15.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述中风为由所
述美国国家卫生研究院中风评量表(NIHSS)所定义的6级中风或更低
级的中风，例如在4级中风和6级中风之间的中风。
16.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述中风为中度
中风、中度至重度中风或重度中风。
17.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述中风为栓
塞、血栓或灌注不足相关的中风。
18.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中罹患所述中风的
所述受试者没有颅内出血。
19.如权利要求12所述的方法，其中所述受试者没有接受过使
用VLA-4拮抗剂，例如那他珠单抗的先前治疗。
20.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：B蒂乔，J埃尔金斯，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：美国;US