2H-吲唑衍生物及其在疾病治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I')的2H

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2H
‑
吲唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2019年6月27日提交的美国临时专利申请号62/867,521的权益，所述专利申请的全部内容特此以引用的方式并入。


[0003]本专利技术涉及2H
‑
吲唑衍生物及其药学上可接受的盐、单独或与至少一种额外治疗剂组合的这些化合物的组合物、其制备方法、其在治疗疾病中的用途、其单独或与至少一种额外治疗剂组合和任选地与药学上可接受的载体组合用于制造药物制剂的用途、所述药物制剂用于治疗疾病的用途，以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括向温血动物、尤其是人施用所述2H
‑
吲唑衍生物。
[0004]专利技术背景
[0005]近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，极大地帮助了寻找新治疗剂。已为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶家族。
[0006]激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷以及其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面中都起关键作用。尤其地，蛋白激酶和脂质激酶参与响应于细胞外介质或刺激物(诸如生长因子、细胞因子或趋化因子)而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。通常，蛋白激酶分为两组：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。
[0007]激酶为抗炎药物开发的重要治疗靶标(Cohen,2009.Current Opinion in Cell Biology 21,1
‑
8)，例如参与适应性和先天性免疫反应的编配的激酶。特别感兴趣的激酶靶标为IRAK家族的成员。
[0008]白细胞介素
‑
1受体相关激酶(IRAK)至关重要地参与控制炎症的细胞内信号传导网络的调控(Ringwood和Li,2008.Cytokine 42,1
‑
7)。IRAK在许多细胞类型中表达，并且可介导来自各种细胞受体(包括tolll样受体(toll
‑
like receptor，TLR))的信号。认为IRAK4为白细胞介素
‑
1(IL
‑
1)受体和除TLR3以外的所有toll样受体(TLR)下游活化的初始蛋白激酶，并且经由IRAK1的较快活化和IRAK2的较慢活化在先天免疫系统中起始信号传导。首先通过生物化学纯化与IL
‑
1 1型受体共免疫沉淀的IL
‑
1依赖性激酶活性来鉴定IRAK1(Cao等人,1996.Science 271(5252):1128
‑
31)。通过在人表达的序列标签(EST)数据库中搜索与IRAK1同源的序列来鉴定IRAK2(Muzio等人,1997.Science 278(5343):1612
‑
5)。使用编码与IRAK1显著同源的多肽的鼠类EST序列鉴定IRAK3(也称为IRAKM)，以筛选人植物血凝素活化的外周血白细胞(PBL)cDNA文库(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403
‑
10)。通过在数据库中搜索IRAK样序列和通用cDNA文库的PCR鉴定IRAK4(Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8):5567
‑
5572)。许多疾病与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。
[0009]许多疾病和/或病症与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。所述疾病和/或病症包括但不限于癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病、与炎症和疼痛相关的炎症性疾病
和/或病症和/或疾患、增生性疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸系统疾病、肺病症、遗传发育疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、心血管、血管或心脏病、癫痫、缺血性中风、眼部疾病、眼病、哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病(Parkinson
’
s disease)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病和激素相关疾病。
[0010]鉴于上述，IRAK4抑制剂被认为在广泛范围的未满足需求中在多种治疗适应症的治疗和/或预防中具有价值。

技术实现思路

[0011]在第一方面中，本专利技术涉及一种式(I
’
)化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]R1选自由以下组成的组：C1‑5烷基；C3‑6环烷基；
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；
‑
C1‑2烷基
‑
C4‑7杂环，其中所述C4‑7杂环可为完全或部分饱和的且含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基；完全饱和的5至8元桥接碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系统和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系统，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代基、卤基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4‑7杂环、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统、C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基、羟基和C1‑4烷氧基；
[0015]R2为氢、C1‑4烷基或卤素；
[0016]R3选自由以下组成的组：
[0017]i.具有1至3个(例如1至2个)独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
[0018]ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，
[0019]iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
[0020]iv.部分或完全饱和的C3‑6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；
[0021]v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及
[0022]vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所
述环系统任选地被1至3个R4取代；
[0023]X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中仅一者可为N；
[0024]R5选自卤素、C1‑4烷基、腈和
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I')的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由以下组成的组：C1‑5烷基；C3‑6环烷基；
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；
‑
C1‑2烷基
‑
C4‑7杂环，其中所述C4‑7杂环可为完全或部分饱和的且含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基；完全饱和的5至8元桥接碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系统和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系统，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代基、卤基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4‑7杂环、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统、C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基、羟基和C1‑4烷氧基；R2为氢、C1‑4烷基或卤素；R3选自由以下组成的组：i.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；iv.部分或完全饱和的C3‑6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中仅一者可为N；R5选自卤素、C1‑4烷基、腈和
‑
OR6；R6为氢、C1‑5烷基、C3‑6环烷基或含有1或2个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环，其中由R6表示的所述C1‑5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R
6a
取代：卤素、羟基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，由R6表示的所述C3‑6环烷基任选地被1
‑
3个独立地选自以下的取代基R
6b
取代：卤素、C1‑4烷基、卤基取代的C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；其中由R
6a
表示的所述C3‑6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；各R7独立地选自氧代基、卤基、卤基取代的C1‑4烷基和C1‑4烷基；
R4每次出现时独立地选自CN、羟基、C1‑4烷基、CN
‑
取代的C1‑4烷基、氧代基、卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基
‑
C1‑4烷氧基、羟基取代的C1‑4烷基、卤基取代的C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C(O)NR
10
R
11
和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3‑6环烷基和所述杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1‑4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3‑6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4‑6碳环、C4‑6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥接环系统，其中所述苯基、所述C3‑6环烷基C4‑6碳环和所述C4‑6杂环可任选地被1至2个C1‑4烷基、卤基或卤基取代的C1‑4烷基取代；R8和R9各自独立地选自氢、
‑
C(O)C1‑4烷基和C1‑4烷基；或R8和R9可组合形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C1‑4烷基取代；并且R
10
和R
11
各自独立地选自氢和C1‑4烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由以下组成的组：C1‑5烷基；C3‑6环烷基；
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；
‑
C1‑2烷基
‑
C4‑7杂环，其中所述C4‑7杂环可为完全或部分饱和的且含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基；完全饱和的5至8元桥接碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系统和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系统，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代基、卤基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4‑7杂环、C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基、羟基和C1‑4烷氧基；R2为氢、C1‑4烷基或卤素；R3选自由以下组成的组：i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；iv.部分或完全饱和的C3‑6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中仅一者可为N；R5选自卤素、C1‑4烷基、腈和
‑
OR6；R6为氢或具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1‑5烷基：卤素、羟基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3‑6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；各R7独立地选自氧代基、卤基、卤基取代的C1‑4烷基和C1‑4烷基；R4每次出现时独立地选自CN、羟基、C1‑4烷基、CN
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取代的C1‑4烷基、氧代基、卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
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NR8R9、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基
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C1‑4烷氧基、羟基取代的C1‑4烷基、卤基取代的C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C(O)NR
10
R
11
和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3‑6环烷基和所述杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1‑4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3‑6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4‑6碳环、C4‑6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥接环系统，其中所述苯基、所述C3‑6环烷基C4‑6碳环和所述C4‑6杂环可任选地被1至2个C1‑4烷基、卤基或卤基取代的C1‑4烷基取代；R8和R9各自独立地选自氢、
‑
C(O)C1‑4烷基和C1‑4烷基；或R8和R9可组合形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C1‑4烷基取代；并且R
10
和R
11
各自独立地选自氢和C1‑4烷基。3.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(I)：或其药学上可接受的盐，其中：R2为H；并且X1为N或CH；并且X2为CR5。4.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(I)：
或其药学上可接受的盐，其中：R2为H；并且X1为CR5且X2为N或CH。5.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(Ic)：
或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(Id)：或其药学上可接受的盐。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自由以下组成的组：i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；iv.部分或完全饱和的C3‑6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3为苯基、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3为苯基、具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或具有2至3个氮原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基。13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基，所述R3任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基组成的组的取代基取代。14.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3为吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮，其任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基组成的组的取代基取代。15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3为苯基，所述苯基任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基组成的组的取代基取代。16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自由以下组成的组：1,3
‑
二氢异苯并呋喃、2,3
‑
二氢苯并呋喃、4
‑
氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷
‑
6,1'
‑
环丁烷]、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷
‑
6,1'
‑
环丁烷]、双环[3.1.0]己烷、环己基、螺[2.5]辛烷、1S,5R)
‑1‑
甲基双环[3.1.0]己烷、2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4
‑
四氢萘、四氢呋喃、2,3
‑
二氢苯并呋喃、2,3
‑
二氢
‑
1H
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：EA彼得森，R埃文斯，F高，P博尔杜克，M普法芬巴赫，Z辛，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：