咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基衍生物及其在疾病治疗中的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年6月27日提交的美国临时专利申请号62/867,589根据35 U.S.C.
§
119(e)的申请日的权益，所述申请全部内容特此以引用的方式并入。


[0003]本专利技术涉及咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基衍生物及其药学上可接受的盐、这些化合物(单独或与至少一种另外治疗剂组合)的组合物、其制备过程、其在疾病治疗中的用途、其(单独或与至少一种另外治疗剂组合并且任选地与药学上可接受的载剂组合)用于制造药物制剂的用途、药物制剂用于疾病治疗的用途以及所述疾病的治疗方法，其包括向温血动物(尤其是人)施用咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基衍生物。

技术介绍

[0004]近年来，通过对与疾病相关的酶和其他生物分子的结构的较好理解，极大帮助了新治疗剂的寻找。已成为广泛研究主题的一类重要的酶是蛋白激酶家族。
[0005]激酶催化蛋白、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面中均发挥关键作用。尤其，蛋白激酶和脂质激酶参与响应于胞外介质或刺激物诸如生长因子、细胞因子或趋化因子而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。一般而言，蛋白激酶分为两组：优先磷酸化酪氨酸残基的组和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的组。
[0006]激酶是消炎药开发的重要治疗靶标(Cohen,2009.Current Opinion in Cell Biology 21,1
‑
8)，例如参与适应性和先天性免疫反应的协调(orchestration)的激酶。所特别关注的激酶靶标是IRAK家族成员。
[0007]白介素
‑
1受体相关激酶(IRAK)在控制发炎的胞内信号传导网络的调控中起到至关重要的作用(Ringwood和Li,2008.Cytokine 42,1
‑
7)。IRAK在许多细胞类型中表达并且可介导来自各种细胞受体包括toll样受体(TLR)的信号。IRAK4被认为是在白介素
‑
1(IL
‑
1)受体和除TLR3之外的所有toll样受体(TLR)下游被激活的初始蛋白激酶，并且经由IRAK1的快速激活和IRAK2的较慢激活来启动先天免疫系统中的信号传导。IRAK1首先通过与IL
‑
1 1型受体免疫共沉淀的IL
‑
1依赖性激酶活性的生物化学纯化来鉴定(Cao等人,1996.Science 271(5252):1128
‑
31)。IRAK2通过搜索人类表达序列标签(EST)数据库中与IRAK1同源的序列来鉴定(Muzio等人,1997.Science 278(5343):1612
‑
5)。IRAK3(也称为IRAKM)使用编码与IRAK1具有显著同源性的多肽的鼠EST序列筛选人植物血凝素激活的外周血白细胞(PBL)cDNA文库来鉴定(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403
‑
10)。IRAK4通过IRAK样序列的数据库搜索和通用cDNA文库的PCR来鉴定(Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8):5567
‑
5572)。许多疾病与通过激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关联。
[0008]许多疾病和/或病症与通过激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关联。这些疾病和/或病症包括但不限于：癌症；过敏性疾病；自身免疫疾病；炎性疾病和/或病症和/或
与发炎和疼痛相关的疾患；增殖性疾病；造血病症；血液恶性肿瘤；骨病症；纤维化疾病和/或病症；代谢病症；肌肉疾病和/或病症；呼吸疾病；肺脏病症；遗传发育疾病；神经和神经退行性疾病和/或病症；慢性炎性脱髓鞘性神经病变；心血管、血管或心脏疾病；癫痫；缺血性中风；眼科疾病；眼部疾病；哮喘；阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease)；肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)；帕金森氏病(Parkinson
’
s disease)；创伤性脑损伤；慢性创伤性脑病变(Chronic Traumatic Encephalopathy)；和激素相关疾病。
[0009]鉴于上述情况，IRAK4抑制剂被认为在广泛的未满足的需求的范围内在治疗和/或预防多种治疗适应症中具有价值。

技术实现思路

[0010]在第一方面中，本专利技术涉及式(I
’
)化合物
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中：
[0013]R1选自由以下组成的组：卤基；C1‑5烷基；C3‑6环烷基；
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；
‑
C1‑2烷基
‑
C4‑7杂环，其中所述C4‑7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基；完全饱和的5至8元桥联
‑
碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联
‑
杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基R
1a
取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4‑7杂环、C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基、羟基和C1‑4烷氧基；
[0014]R2是氢、C1‑4烷基或卤素；
[0015]R3选自由以下组成的组：
[0016]i.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
[0017]ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
[0018]iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
[0019]iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3‑6环烷基；
[0020]v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
[0021]vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；
[0022]X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I
’
)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由以下组成的组：卤基；C1‑5烷基；C3‑6环烷基；
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；
‑
C1‑2烷基
‑
C4‑7杂环，其中所述C4‑7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基；完全饱和的5至8元桥联
‑
碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联
‑
杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基R
1a
取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4‑7杂环、C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基、羟基和C1‑4烷氧基；R2是氢、C1‑4烷基或卤素；R3选自由以下组成的组：i.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3‑6环烷基；v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中只有一个可以是N；R5选自卤素、C1‑4烷基、腈和
‑
OR6，其中所述C1‑4烷基任选地被C1‑4烷氧基取代；R6是氢、C1‑5烷基、C3‑6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中由R6表示的所述C1‑5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R
6a
取代：卤素、羟基、C1‑4烷氧基、卤基取代的C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联
‑
杂环系；由R6表示的所述C3‑6环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R
6b
取代：卤基、C1‑4烷基、卤基取代的C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；由R6表示的所述4至7元部分或完全饱和的杂环、所述5至10元螺碳环和5至10元螺杂双环系任选地被1至3个独立地选自
C1‑4烷基和氧代的取代基R
6c
取代；并且其中由R
6a
表示的所述C3‑6环烷基、苯基、4至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R7取代；每个R7独立地选自氧代、卤基、卤基取代的C1‑4烷基和C1‑4烷基；R4在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1‑4烷基、CN取代的C1‑4烷基、氧代、卤基、卤基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基
‑
C1‑4烷基、
‑
NR8R9、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基
‑
C1‑4烷氧基、羟基取代的C1‑4烷基、卤基取代的C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑6环烷基、C(O)NR
10
R
11
、C4‑7杂环以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3‑6环烷基和杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1‑4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3‑6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4‑6碳环、C4‑6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系，其中所述苯基、C3‑6环烷基、C4‑6碳环和C4‑6杂环可任选地被1至2个C1‑4烷基、卤基或卤基取代的C1‑4烷基取代；R8和R9各自独立地选自氢、
‑
C(O)C1‑4烷基和C1‑4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的另外杂原子的4至6元饱和的环，其中所述另外的氮可任选地被C1‑4烷基取代；并且R
10
和R
11
各自独立地选自氢和C1‑4烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：其中：R1选自由以下组成的组：C1‑5烷基；C3‑6环烷基；
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；
‑
C1‑2烷基
‑
C4‑7杂环，其中所述C4‑7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基；完全饱和的5至8元桥联
‑
碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联
‑
杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4‑7杂环、C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑2烷基、羟基和C1‑4烷氧基；R2是氢、C1‑4烷基或卤素；R3选自由以下组成的组：i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3‑6环烷基；v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中只有一个可以是N；R5选自卤素、C1‑4烷基、腈和
‑
OR6；R6是氢或具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选地被取代的C1‑5烷基：卤素、羟基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3‑6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代；每个R7独立地选自氧代、卤基、卤基取代的C1‑4烷基和C1‑4烷基；R4在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1‑4烷基、CN取代的C1‑4烷基、氧代、卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基
‑
C1‑4烷氧基、羟基取代的C1‑4烷基、卤基取代的C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C(O)NR
10
R
11
以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3‑6环烷基和杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1‑4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3‑6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4‑6碳环、C4‑6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系，其中所述苯基、C3‑6环烷基、C4‑6碳环和C4‑6杂环可任选地被1至2个C1‑4烷基、卤基或卤基取代的C1‑4烷基取代；R8和R9各自独立地选自氢、
‑
C(O)C1‑4烷基和C1‑4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的另外杂原子的4至6元饱和的环，其中所述另外的氮可任选地被C1‑4烷基取代；并且R
10
和R
11
各自独立地选自氢和C1‑4烷基。3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R2是H；并且X1是N或CH；并且X2是CR5。4.如权利要求1或2的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：R2是H；并且X1是CR5并且X2是N或CH。5.如权利要求1或2所述的式(Ia)化合物：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1或2所述的式(Ib)化合物：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1或2所述的式(Ic)化合物：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1或2所述的式(Id)化合物：
或其药学上可接受的盐。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自由以下组成的组：i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5
‑
6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3‑6环烷基；v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3是具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代。11.如权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3是具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或具有2至3个氮原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基。13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基，所述R3任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基组成的组的取代基取代。14.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3是任选地被1至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基
‑
2(1H)
‑
酮：卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基。15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3是苯基，所述苯基任选地被1至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、卤基取代的C1‑4烷基、
‑
NR8R9和C1‑4烷基。
16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自由以下组成的组：1,3
‑
二氢异苯并呋喃、2,3
‑
二氢苯并呋喃、4
‑
氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷
‑
6,1
’‑
环丁烷]、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷
‑
6,1
’‑
环丁烷]、双环[3.1.0]己烷、环己基、螺[2.5]辛烷、(1S,5R)
‑1‑
甲基双环[3.1.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：EA彼得森，R埃文斯，F高，P博尔杜克，M普法芬巴赫，Z辛，T梅德拉卡，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：