一种在吲唑N2位引入叔异戊烯基的方法技术

本发明专利技术涉及吲唑及其衍生物N2位引入叔异戊烯基的方法。具体为，以简单吲唑和大宗化学品异戊二烯为起始原料，在钯催化剂/膦配体/添加剂促进条件下，可以在吲唑N2位引入叔异戊烯基。基。

【技术实现步骤摘要】
一种在吲唑N2位引入叔异戊烯基的方法


[0001]本专利技术涉及一种在吲唑N2位引入叔异戊烯基的方法。具体为，以吲唑和异戊二烯为原料，在钯催化剂/膦配体/添加剂促进下，可以在吲唑N2位高选择性引入叔异戊烯基。本专利技术有以下优点，原料易得，异戊二烯和吲唑都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入叔异戊烯基；简单的吲唑即可参与反应，并且可以对含有吲唑结构的药物进行后修饰。

技术介绍

[0002]吲唑及其衍生物在药物分子中广泛存在，在小分子抑制剂中广泛使用。例如，Pictilisib(PI3Kα/δinhibition)、EPZOO5687(Ezh2 inhibition)、GSK429286A(ROCK
1 inhibition)(分子式1)，因此，探索简单、高效、原子经济性强的催化体系实现N2位置上叔异戊烯基化具有重要意义。
[0003][0004]分子式1：含有吲唑结构的小分子抑制剂
[0005]通过文献检索发现(反应式2)，2015年，Lin等报道了一种金属介导的烯丙基溴化吲唑N2烯丙基化的区域选择性，当量的金属Ga/Al控制区域选择性。2019年Breit小组报道铑催化吲唑N2位置与丙二烯发生烯丙基化反应，底物仅限在没有取代的吲唑。除此之外，吲唑衍生物还广泛运用于农药方面，一些除草剂、除虫剂的分子中同样存在吲唑结构。因此发展一种简单，高效，原子经济性强的吲唑N2位置取代的催化体系显得尤为重要。
[0006][0007]反应式2：文献中报道吲唑N2位置烯丙基化
[0008]异戊二烯是一种工业大宗化学品，廉价易得，年产量高。本专利开发出了一种钯催化异戊二烯和吲唑的反应，可以在N2位高选择性引入叔异戊烯基。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的在于以简单化学品异戊二烯和吲唑为原料，发展了一种钯催化剂/膦配体/添加剂体系，可以在吲唑N2位高选择性引入叔异戊烯基。
[0010]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0011]吲唑1和异戊二烯(或者取代的异戊二烯)在钯催化剂、膦配体和添加剂作用下，可以在N2位引入叔异戊烯基(或者取代的叔异戊烯基)，反应式如下所示：
[0012][0013]具体操作步骤如下：
[0014]在氩气或氮气气氛下，依次加入钯催化剂、膦配体、添加剂、吲唑1，然后加入一定量溶剂溶解，最后加入异戊二烯(或者取代的异戊二烯)2，在一定温度下反应，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析(流动相V/V：石油醚/乙酸乙酯＝15/1～20/1)得到目标产物3。
[0015]反应物吲唑上的取代基R可以是氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基、苯氧基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、醛基、酯基、酰基、-氟、-氯、-溴中的一种或二种以上,取代基的个数为1个、2个、3个或4个；
[0016]二烯上的R1可以是氢、烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、酯基中的一种；
[0017]其中所述酯基是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯酯、苄酯中的一种。
[0018]以钯计，所述钯催化剂的用量为吲唑摩尔量的0.01-0.1:1，优选0.03-0.06:1，更优选0.05:1。
[0019]添加剂与吲唑的摩尔比为0.02-2，优选范围为0.12-1.2。
[0020]吲唑于溶剂中浓度范围0.02-1.5mol/L，优选0.2-0.75mol/L，更优选0.25mol/L
[0021]异戊二烯和/或取代的异戊二烯用量是吲唑摩尔量的0.5-10倍之间，优选2-8倍量，更优选5倍量。
[0022]反应温度在20-150℃之间，优选50-90℃，更优选80℃；反应时间在0.5-36h之间，优选12-24h，更优选18h。
[0023]本专利技术有以下优点：
[0024]本专利技术有以下优点，异戊二烯和吲唑都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入叔异戊烯基；原料简单易得，合成简单，原子经济性高，该类化合物及其衍生物作为重要的精细化学品，在医药、农药、香精等行业广泛使用。
具体实施方式
[0025]下面将以具体的实施例来对本专利技术加以说明，但本专利技术的保护范围不局限于这些实施例。
[0026]1.Pd催化吲唑和异戊二烯的反应
[0027]在2.0mL封管中，依次加入钯催化剂(吲唑1a摩尔量的5mol％)、配体(吲唑1a摩尔量的5mol％)、添加剂(吲唑1a摩尔量的20mol％)、吲唑1a(0.2mmol,23.4mg)，用1mL溶剂溶解，然后加入异戊二烯2(1.0mmol,100μL)，在70℃反应18h，结束后加入均三甲氧基苯作为内标，1H NMR检测目标产物3a收率。
[0028][0029]表1.催化剂、配体、添加剂和溶剂等因素对反应的影响
[0030][0031][0032][0033]由表1结果可以看出，吲唑1a与异戊二烯2摩尔比1:5时，在70℃反应，以四三苯基膦钯为催化剂前体，金刚烷甲酸为添加剂，若1,4-双(二苯基膦)甲烷作为配体时，以5％收率得到目标产物(实施例1)。当添加剂为二苯基磷酸酯时，目标产物收率可以达到40％(实施例8)。当溶剂由甲苯改变为二氯甲烷时，收率提高到60％(实施例9)。当更换配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁、二(二-叔丁基膦基)-二茂铁、1,1'-二(二环己基膦)-二茂铁、1,8-双(二苯基膦)辛烷时，收率降低(实施例10-14)，当配体改变为1,4-双(二苯基膦)丁烷，收率提高到56％(实施例15)，当配体改变为双(二环己基膦基苯基)醚，收率提高到67％(实施例16)当添加剂由二苯基磷酸酯变为三苯基乙酸、环己甲酸时，收率略降低(实施例17-18)。当金属前体更换为二氯烯丙基钯、双乙腈氯化钯、二氯(1,10-菲咯啉)钯、氯(1,5-环辛二烯)甲基钯、二溴化钯时，收率明显降低(实施例19-23)。当溶剂更换为四氢呋喃、正己烷、氯苯、二氯乙烷时，收率降低(实施例24-27)。当催化剂四三苯基膦钯改变为环戊二烯基烯丙基钯时，收率为56％(实施例28)。
[0034]为了更好地理解本专利技术，通过以下实例进行说明。实施例29-36的反应原料及结果见表2。
[0035]表2不同取代吲唑的反应结果
[0036][0037][0038]实施例29
[0039]于反应器中进行反应，首先加入催化剂四三苯基膦钯0.01mmol(用量为吲唑1的5mol％)，配体0.01mmol(用量为吲唑1的5mol％)，吲唑1a(0.2mmol)，二苯基磷酸酯0.04mmol(用量为吲唑1的20mol％)，DCM(二氯甲烷，1.0mL)和2a(5.0equiv)于70℃下反应，反应时间18小时；反应结束后，经过柱层析分离得到目标化合物3a收率为65％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0040]检测数据如下：
[0041]3a本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在吲唑N2位引入叔异戊烯基的方法，其特征在于：吲唑1(式1所示结构)与异戊二烯和/或者取代的异戊二烯在催化剂、配体和添加剂作用下，可以在N2位引入叔异戊烯基(和/或者取代的叔异戊烯基)，反应式如下所示：所述催化剂为钯的金属前体和双磷配体的配合物；金属前体包括四三苯基膦钯、环戊二烯基烯丙基钯中的一种或二种以上，优选四三苯基膦钯；所述双膦配体为双(二环己基膦基苯基)醚、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,4-双(二苯基膦)甲烷中的一种或两种以上，其中优选配体为双(二环己基膦基苯基)醚；所用的添加剂为：二苯基磷酸酯、环己甲酸、三苯基乙酸中的一种或二种，优选添加剂是二苯基磷酸酯；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或二种混合，优选溶剂为二氯甲烷。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应物吲唑上的取代基R可以是氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基、苯氧基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、醛基、酯基、酰基、-氟、-氯、-溴、-三氟甲基中的一种或二种或三种或四种，取代基的个数为1个、2个、3个或4个；二烯上的R1可以是氢、C1-C10烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、酯基中的一种；其中所述酯基是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯酯、苄酯中的一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：具体操作步骤如下：在氩气和/或氮气气氛下，依次加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆安，姜文爽，季定纬，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：