一种1H-吲唑VEGFR-2激酶抑制剂及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新型1H

【技术实现步骤摘要】
一种1H-吲唑VEGFR-2激酶抑制剂及其制备与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种1H-吲唑血管表皮生长因子受体(VEGFR-2)蛋白激酶抑制剂，以及这种抑制剂的制备方法与应用，特别是与VEGFR-2相关的抗肿瘤、抗血管新生药物中的用途。

技术介绍

[0002]2019年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，在中国，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，平均每天超过1万人被确诊为癌症，且每年保持3.9％的增幅。癌症防治已成为我国主要公共卫生问题之一。肺癌位居男性发病第1位，而乳腺癌为女性发病首位，此外甲状腺癌和前列腺癌上升趋势明显。自伊马替尼上市后，发现高效低毒的小分子蛋白激酶抑制剂已成为治疗肿瘤的重要手段之一。
[0003]血管表皮生长因子(Vascular endothelial growth factor)通过增加血管通透性，促进肿瘤组织血管的形成，刺激内皮细胞的快速增殖，为肿瘤组织进一步生长长大提供必要的氧气和营养成分。其中，VEGFR-2是介导通透性和响应与VEGF相互作用而启动转导信号级联的主要受体之一，且VEGFR-2在肝癌、肺癌、肾癌、结肠癌等肿瘤组织均过表达，抑制VEGFR-2的活性，可以对多种实体瘤实现有效的治疗。目前，美国FDA已经批准了诸多小分子VEGFR-2激酶抑制剂，如Sunitinib、Vandetanib、Pazopanib(type I)，Sorafenib and Regorafenib(type II),Trametinib(type III)。但是，这些小分子都存在着不同程度的毒副作用，尽管药物治疗前景光明，还有待进一步化学修饰研究，减少其副作用。
[0004]吲唑类化合物在抗癌、抗糖尿病、抗血栓、镇痛、抗抑郁及神经退行性紊乱等方面具有广泛应用(Eur.J.Med.Chem.2015,90,27,707-731)。其中，阿西替尼(Axitinib)是2012年美国FDA批准上市的，主要用于治疗转移性或晚期肾癌的多靶点吲唑类酪氨酸激酶受体抑制剂，对于VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β和C-KIT均具有有效抑制，但是临床试验中存在高血压、呕吐、食欲降低等不良反应。利尼伐尼(Linifanib)是处于临床Ⅲ期研究的吲唑类VEGFR-2激酶抑制剂，但是linifanib治疗并不能提高没有接受过系统治疗的晚期肝细胞癌患者的总生存期，且临床试验中存在高血压、腹水、低钾血症和血小板减少等不良反应(J.Clin.Oncol.2014Dec 8)。因此，研究发现高效低毒的VEGFR-2激酶抑制剂仍然具有重要的研究意义和可观的市场前景。本专利技术发现了一类新型吲唑类化合物，对VEGFR-2激酶具有很强的抑制活性，体外实验表明这类化合物对多种癌细胞均具有良好的增殖抑制活性，具有进一步开发为抗癌药物的潜力。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种1H-吲唑化合物，及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶VEGFR-2相关的疾病，特别是VEGFR-2相关的抗肿瘤、抗血管新生药物中的用途。
[0006]本专利技术第一方面提供了一种具有式Ⅰ所述的1H-吲唑化合物，或其药学上可接受的盐，或前药：
[0007][0008]式中：
[0009]X为氨基，或酰胺基，或次甲胺基，或乙烯基；
[0010]R1可以是如下结构的基团：可以是氢，或甲基，或环丙基，或乙酰基，或环丙基甲酰基，或异丁酰基，或环戊基，或4-N-甲基哌啶基，或4-1H-N-甲基吡唑基，或2-吡啶基，或3-吡啶基，或6-2H-1-甲基-吲唑基，或N,2-二甲基-5-苯磺酰胺基，或3-甲磺亚甲基苯基；
[0011]R2可以是如下结构的基团：可以是氢，或4-甲基，或4-氯，或2-氟；
[0012]R3和R4可同时为氢，或同时为甲基，或一个甲基一个氢；
[0013]a)本专利技术第一方面所述的1H-吲唑化合物及其药学上可接受的盐，具体为式
Ⅱ-Ⅶ
所示的结构：
[0014][0015]b)本专利技术中，所述式
Ⅱ-Ⅶ
的化合物如下：
[0016][0017]本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的具有通式Ⅰ化合物及其中间体的制备方法，包括以下合成方案：
[0018]合成方案一：本专利技术第一方面式Ⅱ所述化合物的制备方法，具体如式A所示：
[0019][0020]化合物A-1与溴乙酰溴发生亲核取代反应生成A-2，A-2与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡唑反应得到不同R2取代的吡唑硼酸酯化合物A-3；3-氟-4-氰基-溴苯(A-4)与水合肼反应生成中间体3-氨基-6-溴-1H-吲唑(A-5)，最后化合物A-3与A-5在碱性条件下用钯催化发生铃木偶联反应得到式Ⅱ化合物；所述的碱可以是碳酸钠，或碳酸氢钠，或碳酸钾，或碳酸铯，或磷酸钾，或磷酸二氢钾，最优选碳酸钠；所述的钯催化剂可以是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，或四(三苯基膦)钯，最优选[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
[0021]上述式A中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。
[0022]合成方案二：本专利技术第一方面所述式Ⅲ化合物的制备方法，具体如式B所示：
[0023][0024]6-溴-1H-吲唑(B-1)在强碱作用下和碘单质反应得到3-碘-6-溴-1H-吲唑(B-2)，并用四氢吡喃保护得到中间体B-3，其后在强碱及Pd(OAc)2催化作用下得到不同氨取代的化合物B-4；接着用强酸脱去保护基得到化合物B-5，最后和不同R2取代的吡唑硼酸酯(A-3)在钯催化下发生铃木偶联反应得到式Ⅲ所示的化合物；所述的强碱可以是氢氧化钠，或氢氧化钾，或碳酸铯，或叔丁醇钾，最优选碳酸钠；所述的强酸可以是浓盐酸，或氢溴酸，或三氟乙酸，最优选三氟乙酸；所述的钯可以是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，或四(三苯基膦)钯，最优选[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
[0025]上述式B中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。
[0026]合成方案三：本专利技术第一方面所述式Ⅳ化合物的制备方法，具体如式C所示：
[0027][0028]不同甲基取代的4-溴-1H-吡唑(C-1)与2-溴-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺发生亲核取代反应得到化合物C-2，进一步与2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈通过铃木偶联反应得到化合物C-3，再与水合联氨高温回流反应得到式C-4化合物，最后与环丙基甲酰氯反应得到式Ⅳ化合物；铃木偶联反应中所用的钯可以是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，或四(三苯基膦)钯，最优选[1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式Ⅰ所示的1H-吲唑VEGFR-2激酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，或前药：式中：X为氨基，或酰胺基，或次甲胺基，或乙烯基；R1可以是氢，或甲基，或环丙基，或异丙基，或环戊基，或4-N-甲基哌啶基，或4-1H-N-甲基吡唑基，或2-吡啶基，或3-吡啶基，或6-2H-1-甲基-吲唑基，或N,2-二甲基-5-苯磺酰胺基，或3-甲磺亚甲基苯基；R2可以是氢，或4-甲基，或4-氯，或2-氟；R3和R4可同时为氢，或同时为甲基，或一个甲基一个氢。2.权利要求1所述的1H-吲唑化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈世武，王兴荣，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：