一种钯催化共轭二烯氢胺化的方法技术

本发明专利技术涉及苯并吡唑及其衍生物N2位引入烯丙基的方法。具体为，以简单苯并吡唑和共轭二烯为起始原料，在钯催化剂/配体/添加剂促进条件下，可以在苯并吡唑N2位引入烯丙基。本发明专利技术有以下优点，原料简单易得，合成简单，环境友好，条件温和、原子经济性高，该类化合物是一类重要的杂环化合物及合成中间体，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、抗菌及多种生物酶抑制剂等，是药物分子中常见的优势骨架。是药物分子中常见的优势骨架。

【技术实现步骤摘要】
一种钯催化共轭二烯氢胺化的方法


[0001]本专利技术涉及一种在苯并吡唑N2位引入烯丙基的方法。具体为，以苯并吡唑和共轭二烯为原料，在钯催化剂/配体/添加剂促进下，可以在苯并吡唑N2位高选择性引入烯丙基。本专利技术有以下优点，原料易得，共轭二烯和苯并吡唑都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入烯丙基；简单的苯并吡唑即可参与反应，并且可以对含有苯并吡唑结构的药物进行修饰。

技术介绍

[0002]近年来，随着对苯并吡唑类化合物研究的深入，科学家们发现2H苯并吡唑类化合物特别是在抗癌抗肿瘤等方面表现出了非常优异的活性。例如，美国公司TESARO研发，用于治疗卵巢癌Niraparib(Tosylate PARP inhibition)、英国制药公司葛兰素史克(GSK)首次研发，用于治疗晚期肾细胞癌、上皮性卵巢癌等疾病Pazopanib(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR，FGFR，c-Kit和c-Fms inhibition)、具有血脑屏障通透性的高选择性ATP竞争性抑制剂Bozitinib(C-MET kinase inhibitor)(式4),因此，探索简单、高效、原子经济性强的催化体系实现N2位置烯丙基化具有重要意义。
[0003][0004]式4：苯并吡唑N2位置取代结构的活性药物
[0005]通过文献检索发现(式5)，2015年，Lin等报道了一种金属介导的苯并吡唑N2-烯丙基化的区域选择性，当量的金属Ga/Al控制区域选择性。2019年Breit小组报道铑催化苯并吡唑N2位置与丙二烯发生烯丙基化反应，底物仅限在没有取代的苯并吡唑。除此之外，苯并吡唑衍生物还广泛运用于农药方面，一些除草剂、除虫剂的分子中同样存在苯并吡唑结构。因此发展一种简单，高效，原子经济性强的苯并吡唑N2位置取代的催化体系显得尤为重要。
[0006][0007]式5：文献中报道苯并吡唑N2位置烯丙基化
[0008]共轭二烯是一种工业大宗化学品，廉价易得，年产量高。本专利开发出了一种钯催化共轭二烯和苯并吡唑的反应，可以在N2位高选择性引入烯丙基。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的在于以简单化学品共轭二烯和苯并吡唑为原料，发展了一种钯催化剂/配体/添加剂体系，可以在苯并吡唑N2位高选择性引入烯丙基。
[0010]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0011]苯并吡唑1和共轭二烯(或者取代的共轭二烯)在钯催化剂、配体和添加剂作用下，可以在N2位引入烯丙基(或者取代的烯丙基)，反应式如下所示：
[0012][0013]具体操作步骤如下：
[0014]在氩气或氮气气氛下，依次加入钯催化剂、配体、添加剂、苯并吡唑1，然后加入一定量溶剂溶解，最后加入共轭二烯(或者取代的共轭二烯)2，在一定温度下反应，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析(流动相V/V：石油醚/乙酸乙酯＝15/1～20/1)得到目标产物3。
[0015]反应物苯并吡唑(式1所示结构)上的取代基R可以是氢或为取代基中的甲酯基、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或二种或三种或四种，取代基的个数为1个、2个、3个或4个；
[0016]共轭二烯和/或取代的共轭二烯(式2)上的R1可以是氢、C1-C20烷基、苯基中的一种。
[0017]以钯计，所述钯催化剂的用量为苯并吡唑摩尔量的0.02-0.1:1，优选0.04-0.07:1，更优选0.05:1。
[0018]添加剂与苯并吡唑的摩尔比为0.01-2，优选范围为0.1-1.2。
[0019]苯并吡唑于溶剂中浓度范围0.01-1.5mol/L，优选0.1-1mol/L，更优选0.25mol/L
[0020]共轭二烯和/或取代的共轭二烯用量是苯并吡唑摩尔量的0.5-10倍之间，优选3-7倍量，更优选5倍量。
[0021]反应温度在25-120℃之间，优选60-90℃，更优选80℃；反应时间在0.5-36h之间，优选12-24h，更优选18h。
[0022]本专利技术有以下优点：
[0023]本专利技术有以下优点，原料简单易得，合成简单，环境友好，条件温和、原子经济性高，该类化合物是一类重要的杂环化合物及合成中间体，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、抗菌及多种生物酶抑制剂等，是药物分子中常见的优势骨架。
具体实施方式
[0024]下面将以具体的实施例来对本专利技术加以说明，但本专利技术的保护范围不局限于这些实例。
[0025]1.Pd催化苯并吡唑和共轭二烯的反应
[0026]在2.0mL封管中，依次加入钯催化剂(苯并吡唑1a摩尔量的5mol％)、配体(苯并吡唑1a摩尔量的5mol％)、添加剂(苯并吡唑1a摩尔量的20mol％)、苯并吡唑1a(0.2mmol,23.4mg)，用1mL溶剂溶解，然后加入共轭二烯2(1.0mmol,100μL)，在70℃反应18h，结束后加入均三甲氧基苯作为内标，1H NMR检测目标产物3a收率。
[0027][0028]表1.催化剂、配体、添加剂和溶剂等因素对反应的影响
[0029][0030][0031]由表1结果可以看出，苯并吡唑1a与共轭二烯2摩尔比1:5时，在70℃反应，以四三苯基膦钯为催化剂前体，对甲基苯磺酸为添加剂，若双(二环己基膦基苯基)醚作为配体时，以2％收率得到目标产物(实施例1)。当添加剂为磷酸二丁酯时，目标产物收率可以达到23％(实施例7)。当溶剂由异丙醇改变为二氯乙烷时，收率提高到40％(实施例8)。当更换配
体为双(二苯基膦)乙烷，双(二苯基膦)丙烷，双(二苯基膦)丁烷，双(2-二苯基膦苯基)醚，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘时，收率降低(实施例9-14)，当配体改变为α,α'-双(二叔丁基膦)邻二甲苯，收率提高到66％(实施例15)，提高温度，收率略提高(实施例17)。当金属前体更换为氯化钯、醋酸钯和双乙酰丙酮钯时，收率明显降低(实施例18-20)。当溶剂更换为甲苯、四氢呋喃和二氧六环时，收率降低到30％以下(实施例21-23)。将添加剂磷酸二丁酯量提高到50mol％时，收率提高到72％(实施例24)。当催化剂四三苯基膦钯改变为二三叔丁基膦钯时，收率提高到82％(实施例25)。因此，优选催化剂是二三叔丁基膦钯，配体是α,α'-双(二叔丁基膦)邻二甲苯，添加剂是磷酸二丁酯，溶剂是二氯乙烷反应，温度80℃，反应时间18h。
[0032]2.底物类型
[0033]在手套箱中，向2.0mL封管中，依次加入Pd(P
t
Bu3)2(二三叔丁基膦钯)(5.1mg,苯并吡唑1摩尔量的5mol％)、α,α'-双(二叔丁基膦)邻二甲苯(4.0mg,苯并吡唑1摩尔量的5mol％)、(
n
BuO)2PO2H(磷酸二丁酯)(19.8μL,苯并吡唑1摩尔量的50mol％)和苯并吡唑1(0.2mmol)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种钯催化共轭二烯氢胺化的方法，其特征在于：苯并吡唑(式1所示结构)与共轭二烯和/或取代的共轭二烯在钯催化剂和添加剂作用下，可以在N2位引入烯丙基或者取代的烯丙基；所述钯催化剂为钯的金属前体和双磷配体的配合物；金属前体包括四三苯基膦钯、二三叔丁基膦钯、氯化烯丙基钯二聚物中的一种或二种以上，优选二三叔丁基膦钯；所述双磷配体为双(2-二苯基膦苯基)醚、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、α,α'-双(二叔丁基膦)邻二甲苯中的一种或两种以上，其中优选配体为α,α'-双(二叔丁基膦)邻二甲苯；钯的金属前体和双磷配体的摩尔比为1:0.5～2，优选1:0.75～1.25，更优选1:1；所用的添加剂为：苯甲酸、磷酸二丁酯中的一种或二种，优选添加剂是磷酸二丁酯；所用溶剂为二氯乙烷。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：具体操作步骤如下：在氩气和/或氮气气氛下，依次加入催化剂、配体、添加剂、苯并吡唑(式1所示结构)，然后加入溶剂溶解，最后加入共轭二烯，反应，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析(流动相V/V：石油醚/乙酸乙酯＝15/1～20/1)得到目标产物(式3所示结构)。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：反应式如...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆安，姜文爽，季定纬，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：