一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体技术领域，尤其是一种2,3

【技术实现步骤摘要】
一种2,3
‑
二甲基
‑
6氨基
‑
2H
‑
吲唑盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体
，尤其是一种2,3
‑
二甲基
‑
6氨基
‑
2H
‑
吲唑盐酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)化学名为5
‑
[[4
‑
(2，3
‑
二甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
基)甲胺基]嘧啶
‑2‑
基]氨基]‑2‑
甲基苯磺酰胺盐酸盐，属于第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，结构式见化合物1。
[0003][0004]盐酸帕唑帕尼于2009年10月获得美国FDA批准进入市场，它对VEGFR
‑
2、PDGFR及c
‑
Kit等的抑制效果明显，对多种肿瘤抑制效果显著，尤其是小细胞肺癌肉瘤以及肾细胞癌，其在药物动力学和口服生物利用度方面的表现良好，且不良反应少，具有非常广阔的市场前景，其中2,3
‑
二甲基
‑
6氨基
‑
2H
‑
吲唑盐酸盐是怕唑帕尼的关键药物中间体，在新药研究方面有很大的应用价值。
[0005]目前文献中该中间体的合成方法如下：
[0006][0007]该方法经硝化、重氮化、甲基化、氢化还原制得目标产物。
[0008]上述反应中硝化、重氮化、氢化这三步反应在工业生产中均属于高危化学反应，存在以下生产安全隐患：
[0009]1、硝化反应速度快，放热量大，硝化试剂具有强烈的腐蚀性和氧化性，与有机物接触极易引起冲料、燃烧、爆炸，常规釜式反应传热效率低，一旦搅拌不充分极易形成局部温度过热导致较大的安全风险，同时容易产生异构体给提纯带来很大困难。
[0010]2、重氮化反应所产生的重氮盐，在温度稍高或光的作用下，即易分解，有的甚至在室温时也能分解，每当温度升高10C，其分速度便加快2倍。在干燥状态下，有些重氮盐不稳定，活力大，受热或摩擦、撞击，能分解爆炸。
[0011]3、催化加氢反应在工业生产中十分危险，氢气的爆炸极限为4％～75％，具有高燃
爆的特性，而传统釜式反应工艺无法保证气、液、固三相的混合交换，使得加氢反应通常都在高温高压下进行，反应时间长、能耗高、催化剂回收套用效率低。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是：克服现有技术中的收率低、成本高、纯度低、易发生剧烈冲料、燃烧、爆炸的生产安全隐患、催化剂套用等不足，提供一种制备成本低、收率及纯度高且能有效避免高危反应安全隐患的2,3
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二甲基
‑
6氨基
‑
2H
‑
吲唑盐酸盐的合成方法。
[0013]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
[0014]一种2,3
‑
二甲基
‑
6氨基
‑
2H
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吲唑盐酸盐的合成方法，其反应式如下：
[0015][0016]所述方法包括以下步骤：
[0017]1)将2
‑
乙基苯胺溶解到硫酸中作为物料1，稀硝酸作为物料2，物料1和物料2分别通过流动管式反应器的降温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
‑
1A；
[0018]2)将PZPN
‑
1A加入到醋酸中溶解作为物料3，将亚硝酸钠溶解在水中作为物料4，物料3和物料4分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
‑
2A；
[0019]3)将PZPN
‑
2A加入到溶剂中溶解作为物料5，将甲基化试剂作为物料6，物料5和物料6分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
‑
3A；
[0020]4)将PZPN
‑
3A加入到溶剂中溶解后加入催化剂作为物料7，物料7经过管式反应器的预热模块后在反应组模块内与物料氢气进行反应，随后经过管式反应器的降温模块后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
‑
4A。
[0021]进一步的，所述步骤1)中2
‑
乙基苯胺与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:9.0；优选1:5.0；2
‑
乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选1:1.5。
[0022]进一步的，所述步骤1)中的反应时间为30～120s，温度为
‑
10～30℃，优选0～10℃。
[0023]进一步的，所述步骤2)中的反应时间为30～120s，所述温度为0～100℃，优选80～90℃。
[0024]进一步的，所述步骤3)中甲基化试剂为对甲基本磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种，优选碳酸二甲酯。
[0025]进一步的，所述步骤3)中溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、DMF、碳酸二甲酯中的一种，优选碳酸二甲酯。
[0026]进一步的，所述步骤4)中的催化剂选用钯炭、雷尼镍中的一种，优选雷尼镍。
[0027]进一步的，所述步骤4)中PZPN
‑
3A与雷尼镍催化剂的质量比为1:0.01～1:0.5。
[0028]进一步的，所述步骤4)中PZPN
‑
3A与氢气的摩尔比为1:4.0～1:5.0。
[0029]进一步的，所述步骤4)中PZPN
‑
3A在溶剂中的浓度为0.1～1.0mol/L。
[0030]进一步的，所述步骤4)中的反应压力为0.1～1.5MPa。
[0031]采用本专利技术的技术方案的有益效果是：
[0032]本专利技术提供的这种2,3
‑
二甲基
‑
6氨基
‑
2H
‑
吲唑盐酸盐的合成方法，是常规釜式反应中操作难度极大危险性极高的几类反应，利用管式反应器特有的结构能够将传质传热效率极高一千倍以上，极大地提高了反应速度，降低了高位反应的危险性。
[0033]管式反应器对比传统的釜式反应器其优势可做如下总结：
[0034](1)快速性：利用管式反应器的传质传热效率高的特性，大幅降低了反应时间，传统釜式反应器耗时十几个甚至几十个小试的反应利用管式反应器可在短短几十秒甚至几秒内便可完成。
[0035](2)可控性：可实现工艺参数的精准控制，包括反应温度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,3
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二甲基
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6氨基
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2H
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吲唑盐酸盐的合成方法，其特征在于：其反应式如下：所述方法包括以下步骤：1)将2
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乙基苯胺溶解到硫酸中作为物料1，稀硝酸作为物料2，物料1和物料2分别通过流动管式反应器的降温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
‑
1A；2)将PZPN
‑
1A加入到醋酸中溶解作为物料3，将亚硝酸钠溶解在水中作为物料4，物料3和物料4分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
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2A；3)将PZPN
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2A加入到溶剂中溶解作为物料5，将甲基化试剂作为物料6，物料5和物料6分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
‑
3A；4)将PZPN
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3A加入到溶剂中溶解后加入催化剂作为物料7，物料7经过管式反应器的预热模块后在反应组模块内与物料氢气进行反应，随后经过管式反应器的降温模块后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN
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4A。2.根据权利要求1所述的一种2,3
‑
二甲基
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6氨基
‑
2H
‑
吲唑盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中2
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乙基苯胺与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:9.0；2
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乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1:1.0～1:2.0。3.根据权利要求1所述的一种2,3
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二甲基
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6氨基
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2H
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吲唑盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中的反应时间为30～120s，温度为
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【专利技术属性】
技术研发人员：张力，邹远林，李畅达，吉顺剑，华阳，黄友元，刘郝敏，吴晓东，
申请(专利权)人：南京杰运医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：