新缬草属提取物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗和预防GABA相关病症、优选GABAA相关病症（更优选地选自焦虑、抑郁症、坐立不安和失眠症）的缬草属提取物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少2:1。本发明专利技术也教导了包含这样的提取物的药物组合物以及用于制备这些提取物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于治疗和预防GABA相关病症、优选GABAA相关病症（更优选地选自焦虑、抑郁症、坐立不安和失眠症）的缬草属提取物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少2:1。本专利技术也教导了包含这样的提取物的药物组合物以及用于制备这些提取物的方法。
技术介绍
缬草属是最常用的用于治疗失眠症和焦虑的草药之一。缬草烯酸(VA)是缬草属中的许多活性化合物之一。已经通过体外实验在γ-氨基丁酸型A受体(GABAA)上以及通过体内实验在小鼠和大鼠中验证了VA的抗焦虑潜力。如证实抗焦虑活性的体内实验所证实的，VA在体外对GABAA受体的作用优先由β3亚基介导，因为β3亚基中的点突变会消除对VA的抗焦虑应答，但是不会消除对地西泮的抗焦虑应答。GABA是脑中的主要抑制性神经递质。它是神经元兴奋与抑制的总体平衡所必需的，且因而对于正常脑功能而言是重要的。失衡可能造成GABA相关病症如焦虑、抑郁症、坐立不安、镇静和失眠症。GABAA受体是多种药理学上重要的药剂（诸如苯并二氮杂?类、巴比妥类、剌激神经的类固醇、麻醉药和抗惊厥药）的作用部位。已经证实，缬草属提取物(VE)会变构地调节GABAA受体，并且该作用与VA有关。据推测，含有β2或β3亚基的GABAA受体负责该作用。VA的衍生物即乙酰氧基缬草烯酸(AVA)或羟基缬草烯酸(HVA)不会变构地调节GABAA受体。但是，较高浓度的AVA可以阻断开放的GABAA通道如HVA，并且此外，已经证实HVA会从脑膜结合位点置换3H缬草烯酸，因而指示，两种VA衍生物可以作用于相同结合位点，尽管它们确实在变构调节上失败。目前，VA及其衍生物是用于定性和定量分析缬草属根、根茎以及VE的常用标志物。经常将缬草属产品标准化为VA的百分比，其被定义为VA和AVA的量，且有时也包括HVA。尽管VA在提取物中是稳定的，但是AVA随着时间（且取决于贮存条件）被转化成HVA。大多数目前可用于医学治疗的缬草属提取物的特征在于约1:3至1:1的VA与AVA之比。本专利技术的目的是，提供改进的缬草属提取物和基于这些缬草属提取物的药物组合物。进一步优选的目的是，提供用于治疗和预防GABA相关病症、尤其是GABAA相关病症、优选焦虑、抑郁症、坐立不安和失眠症的改进的药物。用于治疗和预防GABA相关病症的缬草属提取物解决了以上目的，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少2:1。令人惊讶地发现，以至少2:1的VA与AVA之比为特征的缬草属提取物比本领域常用的提取物（其通常以1:3至1:1的比率为特征）更有效地靶向和影响GABA受体。本专利技术的提取物的比率还具有以下优点：可以显著降低缬草烯酸和缬草烯酸衍生物的总含量，由此避免伴随中毒出现的典型副作用。在一个更优选的实施方案中，本专利技术的提取物是这样的提取物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少3:1，优选至少4:1，更优选至少10:1，最可能至少约12:1。本文中使用的术语“缬草属提取物”被定义为缬草属根和根茎的任意提取产品，其至少包含缬草属倍半萜(至少VA和AVA)以及可检测量的至少一种、优选多种类黄酮、三萜、木酚素、生物碱和氨基酸，优选缬草属倍半萜和可检测量的类黄酮、三萜、木酚素、生物碱和氨基酸。优选地，所述缬草属提取物是用以下溶剂提取缬草属根和/或根茎的结果：亲脂溶剂，优选至少部分地亲脂的溶剂，更优选选自石油醚、乙酸乙酯和/或含水醇（所谓的水醇）的溶剂，所述含水醇优选为含水甲醇或乙醇，更优选含水乙醇。本文中使用的术语亲脂提取物表示用适合于溶解缬草烯酸的亲脂溶剂或至少部分地亲脂的溶剂（例如上面提及的溶剂）生产的缬草属提取物。用于实践本专利技术的亲脂的或部分地亲脂的溶剂不包括纯水，但是包括基本上溶解和提取缬草烯酸的任意溶剂和溶剂混合物。所述溶剂可以是更亲脂的（例如石油醚）或亲脂度较低的（例如水醇）。例如，约70%含水乙醇或约50%含水甲醇溶剂就提取缬草烯酸而言是优选的。但是，更极性的（即更亲水的）溶剂，例如30%水醇，不可能提取足够的缬草烯酸以产生用于实践本专利技术的缬草属提取物。在本领域中，例如在European Pharmacopoeia Supplement（欧洲药典增刊）5.7. Valerian dry hydroalcoholic extract (1898)中，已经大量公开了含有缬草烯酸的缬草属提取物的制备。目前，经常通过用具有40 - 80%之间的醇含量的水醇提取来制备用于医学用途的缬草属提取物。技术人员可以容易地选择合适的溶剂来制备用在本专利技术中的缬草属提取物。专利技术人已经进行了缬草属植物的广泛筛选，到目前为止已经鉴别出一种缬草属植物，其天然地产生的缬草烯酸的含量远远高于它的衍生物。将该单一植物繁殖以实现提取量的VE的生产，这允许在体内实验验证它的药物实用性和优点。可替换地，可以如下制备用在本专利技术中的缬草属提取物：通过降低AVA的含量，例如通过分级分离标准提取物，或通过人工地增加缬草烯酸含量，例如通过用合成的、分离的和/或浓缩的VA掺入标准提取物中。本专利技术的提取物特别适合于调节GABAA受体，更优选含有β2或β3亚基的GABAA受体。在一个优选的实施方案中，本专利技术涉及用于治疗和预防GABAA相关病症、优选与含有β2或β3亚基的GABAA受体有关的病症的本专利技术的缬草属提取物。在一个优选的实施方案中，本专利技术涉及选自焦虑、抑郁症、坐立不安和失眠症的GABAA相关病症的治疗和预防。在另一个方面，本专利技术涉及以上缬草属提取物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防GABAA相关病症，优选地选自焦虑、抑郁症、坐立不安和失眠症。本专利技术的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含本专利技术的缬草属提取物。本专利技术的药物组合物通常包含治疗或预防有效量的根据本专利技术的缬草属提取物和任选的辅助物质诸如药学上可接受的赋形剂（一种或多种）和/或载体（一种或多种）。并且，所述药物组合物可以包含其它提取物组分和/或医学活性剂。更优选地，所述药物组合物还包含至少一种提取物，所述提取物选自从芳香油[蜜蜂花属]、蛇麻草和西番莲花生产的提取物。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物进一步包含从芳香油[蜜蜂花属]、蛇麻草和西番莲花生产的提取物（一种或多种）。本专利技术的另一个方面是，一种用于制备缬草属提取物的方法，所述方法包括下述步骤：a) 选择缬草属根和/或根茎，其中所述缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率是至少2:1或至少3:1，优选至少4:1，更优选至少10:1，最可能至少约12:1。b) 使用合适的溶剂，从所述根和/或根茎中提取缬草烯酸(VA)和乙酰氧基缬草烯酸(AVA)，c) 任选地进一步加工所述粗提取物，以使它适合于人施用。优选地，所述合适的溶剂是亲脂的，更优选至少部分地亲脂的，最优选上面提及的溶剂。技术人员可以常规地选择具有所需的VA与AVA之比的缬草属根和/或根茎。这样的缬草属植物的例子如本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和预防GABAA相关病症的缬草属提取物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少2:1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.30 EP 12002341.11.用于治疗和预防GABAA相关病症的缬草属提取物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少2:1。
2.权利要求1所述的提取物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少3:1，优选至少4:1，更优选至少10:1，最可能至少约12:1。
3.权利要求1或2所述的提取物，其中用于生产提取物的溶剂选自石油醚、乙酸乙酯和/或含水醇(水醇)，优选具有40 - 80%的醇含量的水醇，更优选含水甲醇或乙醇，最优选含水乙醇。
4.权利要求1-3中的任一项所述的提取物，其中所述GABAA相关病症选自焦虑、抑郁症、坐立不安和失眠症。
5.缬草属提取物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防GABAA相关病症，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少2:1。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少3:1，优选至少4:1，更优选至少10:1，最可能至少约12:1。
7.权利要求5或6所述的用途，其中用于生产提取物的溶剂选自石油醚、乙酸乙酯和/或含水醇(水醇)，优选具有40 - 80%的醇含量的水醇，更优选含水甲醇或乙醇，最优选含水乙醇。
8.权利要求5-7中的任一项所述的用途，其中所述GABAA相关病症选自焦虑、抑郁症、坐立不安和失眠症。
9.包含缬草属提取物的药物组合物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少2:1。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述提取物中缬草烯酸(VA)与乙酰氧基缬草烯酸(AVA)的比率为至少3:1，优选至少4:1，更优选至少10:1，最可能至少约12:1。
11.权利要求9或10所述的药物组合物，其中用于生产提取物的溶剂选自石油醚、乙酸乙酯和/或含水醇(水醇)，优选具有40 - 80%的醇含量的水醇，更优选含水甲醇或乙醇，最优选含水乙醇。
12.根据权利要求9-11中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿克塞尔·布拉特施特伦，
申请(专利权)人：阿克塞尔·布拉特施特伦，
类型：发明
国别省市：德国;DE