本发明专利技术涉及一种菜蓟属的提取物且还涉及包括用于预防和/或治疗以STAT3转录因子的组成性激活为特征的药理症状的所述提取物的组合物和试剂盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种菜蓟属的提取物，还涉及包括用于预防和/或治疗以STAT3转录 因子的组成性激活为特征的药理症状的所述提取物的组合物和试剂盒。
技术介绍
近几十年来，文献中的许多证据表明属于STAT家族的转录因子在多种病理学（如 在促进肿瘤的炎症病理学）及肿瘤自身中的基本作用。STAT蛋白为胞浆转录因子，该胞浆 转录因子的磷酸化/激活（在JAK家族或Janus激酶蛋白的作用下在丝氨酸和/或酪氨酸 的特定残基上）决定了两个STAT单体的二聚化、该二聚体在细胞核中的易位、与STAT-特 异性靶基因的DNA的成分结合、以及诱导基因转录。STAT因子家族由七个具有包括在分化、 增殖、发育、凋亡和细胞炎症中发挥作用的多种生物学功能的成员（由基因 STAT1、STAT2、 STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6编码）组成。由这些基因编码的蛋白质的一个特征 是具有双重作用，更具体地，在细胞质中转导信号的作用和在细胞核中转导转录因子的作 用。特别地，组成性激活STAT3和较小程度组成性激活STAT5与多种新生肿瘤形成有关并 伴随着一些细胞内通路的失调，包括那些参与肿瘤存活和参与肿瘤细胞增殖，以及参与肿 瘤自身的血管生成和转移的过程。 Yu Η等人于2009年在自然杂志上发表的综述中报道称STAT3的持续激活诱导了 促进癌症的炎症并调节了对炎症和肿瘤微环境至关重要的基因。上述工作的表1和2中显 示了由STAT3激活的基因，还描述了如雪胆素乙（curcubitacin)、白藜芦醇、肉盘菌内酯和 靛玉红的天然物质中STAT3激活的一些抑制剂，然而需要指出的是这些物质发挥作用的作 用机制是未知的。 在任何情况下，上述工作表明调控STAT3对治疗癌症来说是一种新的、更有效的 和非常有益的方法，报道称在多种肿瘤模型中敲除STAT3基因导致了肿瘤生长的抑制。 据报道，在包括乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白 血病、脑肿瘤、结肠癌、尤文肉瘤、胃癌、食管癌、卵巢癌、鼻咽癌、胰腺癌（下表1)的大量肿 瘤中组成性激活STAT3。对于许多类型的癌症，高水平的激活的STAT3已与较差的预后相关 联。STAT3的激活阻断了细胞凋亡并增加了细胞增殖和细胞存活，从而促进血管生成和转移 并抑制抗肿瘤免疫应答。组成性激活STAT3的肿瘤细胞株需要持续激活STAT3,其已被定义 为"依赖致癌基因"的表型（Johnston PA 和 Gandis RG，MolInterv;ll(l) ;18_26 :2011)〇 恶性胸膜间皮瘤（MPM)是来源于胸腔的间皮细胞的侵袭性肿瘤，尽管化疗（通常 如果使用了培美曲塞）提高了患有不可手术的MPM的患者的存活时间，但全球平均存活 时间仅为12个月。近期有报道称一种用于MPM的潜在分子治疗靶点为由存在于患有MPM 的患者的胸液中高水平的白细胞介素-6信号（IL-6)激活的IL-6信号通路（IL-6)/JAK/ STAT3。IL-6与其受体的结合导致了引发JAK激活的受体的构象变化，该构象变化反过来引 发STAT3转录因子的二聚化，且STAT3二聚体在细胞核中易位，从而确定了引发多种靶基因 的反式激活。 这条通路对造血作用、免疫应答和肿瘤生成的发生是关键的。此外，还表明JAK/ STAT3系统的功能紊乱参与了肿瘤的发展。 据文献中报道暴露于石棉是间皮瘤的病因之一。 还预计，在接下来的15年内在发达国家间皮瘤的发病率会升高，且一些项目已经 预测出在1998和2018之间每年的hMPM病例会翻倍。还预计间皮瘤在第三世界的急剧上 升，特别是在印度，在那里石棉的使用继续呈指数上升而没有采取必要的预防措施。目前， 间皮瘤的病例每年在美国引起大约3000例死亡，以及在欧洲引起大约5000例死亡。尽管 石棉消除的方案，但间皮瘤的频率在过去20年内没有发生显著变化，且据估计在未来25年 内间皮瘤在欧洲国家每年会上升5%至10%。 世界卫生组织（WHO)估计出大约有1. 25亿人在工作场所暴露于石棉中。 在美国，在过去50年间男性人口中间皮瘤病例的总预测数估计等于71000。 在欧洲，石棉的商业化使用已经被禁止了数年，第一次分析已经预测出男性人口 中由间皮瘤引起的死亡会继续上升，在2020年左右达到最大峰值，或根据最近的预测，在 2015左右达到最大峰值（考虑44. 6年的平均潜伏期）。 该疾病的年发病率根据国家的不同而不同，然而怀疑在新兴市场中，由于石棉矿 山缺乏监管以及石棉在工业和国内水平的使用的增长，病例数将会急剧上升。 hMPM通常被分为4个亚组，且已确定出多种预后因素。目前的治疗方法包含外 科手术、放疗、化疗和多模式治疗，但到现在为止产生了令人失望的结果。间皮瘤很少适合 根治性手术切除，且文献中经常报道其对化疗和对放疗的耐药性。从确诊起的存活时间为 8-18个月。 此外，文献中还总是出现STAT3在肿瘤的发展和进展中所发挥作用的广泛性描 述。在血液肿瘤（多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤）和固体肿瘤（黑色素瘤、卵巢癌、前列 腺癌和肾细胞癌、胰腺癌、肺癌和脑癌）中均已观察到STAT3的组成性激活。为了更加深 入，取自 Turkson J 和 Jove R，Oncogene; 19(56) ;6613_26 :2000 的下表 3 表明许多肿瘤与 STAT3的异常激活直接相关。特别地，这种异常激活似乎是由转化如v-src、v-ros、v-fps、 Etk/BMX和Lck的酪氨酸激酶的作用引起的，或由细胞因子的自分泌释放或旁分泌释放诱 导的异常信号引起的。STAT3的组成性激活导致编码细胞凋亡的抑制因子（例如Bcl-xL、 Mcl-1)、细胞周期的调节因子（例如细胞周期素 Dl/D2、c Myc)和血管生成的诱导因子（例 如VEGF:血管内皮生长因子）的基因的更强表达。最后，最近已经证明除了在肿瘤生成中 具有关键作用，这种转录因子的组成性激活对抗由化疗药物诱导的死亡（Aggarwal B.B等 人· Ann. Ν· Y. Acad. Sci. 1091 ; 151-69 :2006)。 各种临床研究已表明体内固体肿瘤在使肿瘤自身对细胞死亡信号不敏感并对放 疗治疗和化疗治疗耐药的低水平氧气环境中生长和发展；另一方面，缺氧促进血管生成、 增殖和转移能力。在这种情况下，肿瘤的侵袭性似乎通过缺氧和通过STAT3的超活化与 HIF-1 α因子的激活和稳定有关。 为此，基于革巴向因子STAT3的抗癌治疗是非常可取的（Niu G.等人.Mol Cancer Res，6(7) ; 1099-105 :2008)。 如下所示，表1是取自Aggarwal B. B.等人于2006的工作并显示了表达组成性激 活的STAT3、STAT3的活化因子、由STAT3调控的基因和STAT3的抑制因子的肿瘤的列表。 关键词：STAT，信号转导与转录激活因子；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CML，慢性 粒细胞白血病；AML，急性骨髓性白血病；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌；HTLV，人类T细胞嗜 淋巴细胞病毒；EBV，爱泼斯坦-巴尔病毒；奈非那韦，HIV-1蛋白酶抑制因子；R115777,法 尼基转移酶抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种菜蓟刺亚种朝鲜蓟的提取物，用于预防和/或治疗以STAT3转录因子的组成性激活或异常激活为特征的炎症和/或预肿瘤和/或肿瘤病理症状。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：瓦伦蒂诺·梅尔卡迪，
申请(专利权)人：阿波卡阿格里科拉共同股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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