一种具有以下结构的式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中 Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１５］分别独立地为氢、Ｒ↓［１７］、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基－Ｒ↓［１６］－、杂芳基－Ｒ↓［１６］－、羟基烷基，ＨＯ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｘ－Ｒ↓［１６］－、ＨＳ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、Ｒ↓［１７］－ＳＯ↓［３］－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）↓［２］、－ＮＲ－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝ＮＲ、氰基、硝基、卤素、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ↓［３］Ｒ、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ－ＯＲ、－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝ＮＲ、－ＣＯ↓［２］Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］；或者与通过－亚烷基－或－Ｘ－亚烷基－基团连接的Ｒ↓［ｐ＋１］或Ｒ↓［ｐ－１］连接在一起； Ｒ↓［５］是氢、Ｒ↓［１７］、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基－Ｒ↓［１６］－、杂芳基－Ｒ↓［１６］－、羟基烷基、ＨＯ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｘ－Ｒ↓［１６］－、ＨＳ－Ｒ↓［１６］－、－ＣＲ（Ｏ）、－ＣＯ↓［２］Ｒ或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］；或者Ｒ↓［５］可与Ｒ↓［６］或Ｒ↓［７］连接在一起，并与－亚烷基－或－Ｘ－亚烷基－基团连接； Ｒ↓［６］是氢、Ｒ↓［１７］、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基－Ｒ↓［１６］－、杂芳基－Ｒ↓［１６］－、羟基烷基、ＨＯ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｘ－Ｒ↓［１６］－、ＨＳ－Ｒ↓［１６］－、－ＣＲ（Ｏ）、－ＣＯ↓［２］Ｒ或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］；或者Ｒ↓［６］可与Ｒ↓［５］或Ｒ↓［７］连接在一起，并与－亚烷基－或－Ｘ－亚烷基－基团连接； Ｒ↓［１３］是Ｒ、Ｒ↓［１７］－Ｘ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－ＳＯ↓［３］Ｒ、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］或Ｄ－葡糖苷酸基； Ｒ↓［１６］是－亚烷基－、－亚环烷基－、－亚烷基－Ｘ－亚烷基－、－亚烷基－Ｘ－亚环烷基－、－亚环烷基－Ｘ－亚烷基－或－亚环烷基－Ｘ－亚环烷基－； Ｒ↓［１７］是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、烯基－Ｘ－亚烷基－、环烯基－Ｘ－亚烷基－或全氟代烷基； Ｒ独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、单氟代烷基、全氟代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、甲酰基、酰基、烷氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者当一个原子含有两个Ｒ基团时，两个Ｒ基团可被－亚烷基－基团连接在一起； Ｘ是Ｏ、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－；ｍ是０、１或２； ｐ是２、３、６、７、８、９、１２、１３或１４； Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２２］、Ｒ↓［２３］、Ｒ↓［２４］、Ｒ↓［２７］、Ｒ↓［２８］、Ｒ↓［２９］、Ｒ↓［３０］、Ｒ↓［３１］、Ｒ↓［３３］、Ｒ↓［３４］和Ｒ↓［３５］独立地是氢、Ｒ↓［１７］、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基－Ｒ↓［１６］－、杂芳基－Ｒ↓［１６］－、羟基烷基、ＨＯ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｙ－Ｒ↓［１６］－、ＨＳ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、Ｒ↓［１７］－ＳＯ↓［３］－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）↓［２］、－ＮＲ－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝ＮＲ、氰基、硝基、卤素、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ↓［３］Ｒ、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ－ＯＲ、－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝ＮＲ、－ＣＯ↓［２］Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］；或者与通过－亚烷基－或－Ｙ－亚烷基－基团连接的Ｒ↓［ｑ＋１］或Ｒ↓［ｑ－１］连接在一起； Ｒ↓［２５］是氢、Ｒ↓［１７］、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基－Ｒ↓［１６］－、杂芳基－Ｒ↓［１６］－、羟基烷基、ＨＯ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｙ－Ｒ↓［１６］－、ＨＳ－Ｒ↓［１６］－、－ＣＲ（Ｏ）、－ＣＯ↓［２］Ｒ或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］；或者Ｒ↓［２５］可与Ｒ↓［２６］或Ｒ↓［２７］连接在一起，并与－亚烷基－或－Ｙ－亚烷基－基团连接； Ｒ↓［２６］是氢、Ｒ↓［１７］、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基－Ｒ↓［１６］－、杂芳基－Ｒ↓［１６］－、羟基烷基、ＨＯ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｙ－Ｒ↓［１６］－、ＨＳ－Ｒ↓［１６］－、－ＣＲ（Ｏ）、－ＣＯ↓［２］Ｒ或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］；或者Ｒ↓［２６］可与Ｒ↓［２５］或Ｒ↓［２７］连接在一起，并与－亚烷基－或－Ｙ－亚烷基－基团连接； Ｒ↓［３２］是Ｒ、Ｒ↓［１７］－Ｙ－Ｒ↓［１６］－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ↓［１７］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－ＳＯ↓［３］Ｒ、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］或Ｄ－葡糖苷酸基； Ｙ是Ｏ、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－；ｎ是０、１或２； ｑ是２２、２３、２６、２７、２８、２９、３２、３３或３４。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及雌激素受体(ER)的配体，特别是涉及取代的二氢菲啶磺酰胺，其用于治疗疾病的炎性成分，尤其是用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病和自身免疫疾病，如多发性脑硬化和类风湿性关节炎。
技术介绍
雌激素受体的配体所具有的能够抑制可导致细胞因子、趋化因子、粘着分子和炎性酶减少的炎性基因表达的能力提供了一种治疗诸如动脉粥样硬化、心肌梗死(MI)、充血性心力衰竭(CHF)、炎症性肠病和关节炎的疾病炎性成分的手段。这些类型分子的其他潜在治疗适应症包括II型糖尿病(Cefalu，JWomens Health & Gender-based Med.2001，10，241 & Yuan等，科学，2001，293，1673)，骨关节炎(Pelletier等，Arthr.& Rheum.，2001，441237和Felson等，CurrOpinion Rheum，1998，10，269)，哮喘(Chin-Chi Lin等，Immunol.Lett.，2000，73，57)，阿尔茨海默氏病(Roth，A.等，J.Neurosci.Res.，1999，57，399)和自身免疫疾病，如多发性硬化和类风湿性关节炎。这些慢性炎症的共同成分是多形核白细胞和单核细胞通过对其恢复作出响应的细胞因子和粘着分子增加的表达而渗入到破坏位置。细胞因子白细胞介素(IL-6)产生过多与慢性炎症有关(Bauer M.A.，Herrmann F.，Ann.Hematol.，1991，62，203)。IL-6基因的合成被转录因子、核因子κB(NF-κB)所诱导。在此步骤对发炎过程进行干预可以有效地调节这些慢性疾病中所发生的非受控增殖过程。在内皮细胞中，17β-雌二醇(E2)抑制IL-1β诱导的NF-κB受体活性和ER依赖式的IL-6表达(Kurebayashi S.等，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，1997，60，11)。这与体内E2的抗炎性作用有关，这点在不同的炎性动物模型中得到证实。在动脉粥样硬化模型中，E2表现出能保护内皮细胞完整和功能，并且减少白细胞粘着和内膜累积(Adams，M.R.等，Arterio.，1990，1051，Sullivan，T.R.等，J.Clin.Invst.1995，96，2482，Nathan，L.等，Circ.Res.，1999，85，377)。雌激素对血管壁的类似作用在心肌梗死(Delyani，J.A.等，J.Molec.Cell.Cardiol.，1996，28，1001)和充血性心力衰竭的动物模型中也得到证明。临床上已证明雌激素替代疗法(ERT)可减少患有CHF(Reis等，J.Am.Coll.Cardio.，2000，36，529)和MI(Grodstein，F.等，Ann.Int Med.，2000，133，933，Alexander等，J.Am.Coll.Cardio.，2001，38，1和Grodstein F.等，Ann.Int.Med，2001，135，1)患者的死亡危险。在ERT中，临床研究表明，E2对于减少β-淀粉状蛋白1-42(Aβ42)、肽中心(形成阿尔茨海默氏病中的老年斑)的产生具有影响(Schonknecht，P.等，Neurosci.Lett.，2001，307，122)然而，17-β-雌二醇也强烈刺激肌酸激酶表达。因此，在ERT中已表现出一些潜在的有害副作用，如使用的第一年里心血管发病的危险增加(Hulley，S.等，J.Am.Med.Assoc.，1998，280，605)，以及对于子宫和乳房组织有增生作用。说明性实施方式的详细描述本专利技术提供通式(I)和(II)表示的取代的二氢菲啶磺酰胺，其用于治疗疾病的炎性成分，尤其是用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病和自身免疫疾病，如多发性脑硬化和类风湿性关节炎。本专利技术提供具有以下结构的式(I)或(II)的新颖化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和R15分别独立地为氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基，HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)=NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R)2；或者与通过-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接的Rp+1或Rp-1连接在一起；R5是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R5可与R6或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R6是氢、R17单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R6可与R5或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R13是R、R17-X-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、-SO3R、-S(O)2N(R)2或D-葡糖苷酸基；R16是-亚烷基-、-亚环烷基-、-亚烷基-X-亚烷基-、-亚烷基-X-亚环烷基-、-亚环烷基-X-亚烷基-或-亚环烷基-X-亚环烷基-；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、烯基-X-亚烷基-、环烯基-X-亚烷基-或全氟代烷基； R独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、单氟代烷基、全氟代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、甲酰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者当一个原子含有两个R基团时，两个R基团可被-亚烷基-基团连接在一起；X是O、-NR-、-S(O)m-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-或-C(O)NR-；m是0、1或2；p是2、3、6、7、8、9、12、13或14；R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34和R35独立地是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)＝NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：艾伯特·约翰·莫利纳里，马克·安东尼·阿什维尔，布里安·休·里奇韦，阿米德科·阿图罗·法伊利，威廉·杰·穆尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：
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