磺酰胺的制备制造技术

本发明专利技术提供了制备式（ｉ）的１，２－二杂亚乙基磺酰胺的方法，该方法通过式（ｉｉ）的嘧啶单卤化物与式Ｍ＃－［１］ＸＣＨ＃－［２］ＣＨ＃－［２］ＹＲ＃－［５］的单保护的１，２－二杂亚乙基阴离子反应并除去保护基，其中Ｒ＃－［１］是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基；Ｒ＃－［２］是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或ＯＣＨ＃－［２］ＣＯＯＲａ；而Ｒ＃－［３］是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或Ｒ＃－［２］和Ｒ＃－［３］一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Ｒ＃－［４］是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基－低级烷基，羟基－低级烷基，羟基－低级烷氧基，低级烷氧基－低级烷基，羟基－低级烷氧基－低级烷基，羟基－低级烷氧基－低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，２－甲氧基－３－羟基丙氧基，２－羟基－３－苯基丙基，氨基－低级烷基，低级烷基氨基－低级烷基，二低级烷基氨基－低级烷基，氨基，低级烷基－氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基－低级烷基或杂环基；Ｒ＃－［５］是保护基；Ｒ＃－［６］、Ｒ＃－［７］、Ｒ＃－［８］和Ｒ＃－［９］独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基－羰氧基；或Ｒ＃－［７］与Ｒ＃－［６］或Ｒ＃－［８］一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Ｚ是Ｏ，Ｓ，亚乙基，亚乙烯基，Ｃ（＝Ｏ），ＯＣＨＲ＃－［１０］或ＳＣＨＲ＃－［１０］；Ｒ＃－［１０］是氢原子或低级烷基；Ｘ和Ｙ独立地是Ｏ，Ｓ或ＮＨ；Ｍ是氢原子，碱金属或碱土金属；Ｍ＃－［１］是碱金属或碱土金属；且Ｗ是卤素。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备乙二醇磺酰胺衍生物的方法。目前制备乙二醇磺酰胺衍生物的方法包括使带有合适的取代基的嘧啶单卤化物与单阴离子乙二醇(例如，乙二醇钠)反应，一般用乙二醇作为溶剂。但是，用单阴离子乙二醇的缺点之一是形成不需要的乙二醇双-磺酰胺，其中两个分子的嘧啶单卤化物与一个乙二醇分子偶联。此双磺酰胺化合物的形成导致需要费用大且费力的分离步骤来得到药学适宜纯的乙二醇磺酰胺化合物。此外，用乙二醇作为溶剂，其在小规模反应中是可以接受的，在大规模工业合成中却行不通，这是因为其毒性和高沸点，需要大量的时间和高能耗以通过蒸馏将其除去。目前合成方法的另一种缺点是需要分离下式的嘧啶二卤化物(W＝卤素) 据信它是强致敏物。在嘧啶二卤化物分离期间，卤代溶剂如二氯甲烷的使用使该问题进一步复杂化。卤代溶剂的适当处理所需费用大，于是造成了费用的增加。此外，目前的合成方法需要至少六个分离步骤，并使用很多不同的溶剂，这使其作为工业方法在经济方面更不具吸引力。因此，需要找到一种反应产物分离步骤少的制备上述1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法，一种不产生不需要的1，2-二杂亚乙基双-磺酰胺的制备1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法，和一种不需要分离强致敏物如嘧啶二卤化物和/或嘧啶单卤化物中间体的制备1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法。R1是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基；R2是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；R4是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，2-甲氧基-3-羟基丙氧基，2-羟基-3-苯基丙基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，氨基，低级烷基-氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低级烷基或杂环基；R5是保护基；R6、R7、R8和R9独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基-羰氧基；或R7与R6或R8一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Z是O、S、亚乙基、亚乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R10是氢原子或低级烷基；X和Y独立地是O、S或NH；M是氢原子、碱金属或碱土金属；M1是碱金属或碱土金属；而W是卤素。该反应宜在非极性质子惰性溶剂中进行。本专利技术还提供了除去该保护基R5的方法。在本专利技术的一个方面，X和Y是O而保护基R5是叔丁基基团，其用来以醚的形式保护乙二醇的羟基。然后用甲酸除去醚的叔丁基以产生甲酰氧基保护的乙二醇磺酰胺衍生物(R5＝CHO)。用碱处理此化合物，产生含游离羟基的乙二醇磺酰胺衍生物。本专利技术还提供了制备嘧啶单卤化物的方法，其中通过下式的嘧啶二卤化物 与下式的磺酰胺接触 此偶联反应优选在非极性溶剂中进行并通过碱和提高反应速度的相转移催化剂的存在促进该反应。应领会当碱存在时，与嘧啶二卤化物接触的实际化合物可能是磺酰胺的阴离子。通过在此反应中使用与随后反应相同的反应溶剂，避免了对嘧啶单卤化物进行分离和/或纯化的需要。在本文中，术语化合物的“分离”指浓缩和分离反应产物和所得加工产物，使含有可以存在的任何溶剂的所得组合物含有至少约80％的该化合物，优选至少约90％的该化合物，并更优选至少约95％的该化合物。术语“纯化”指使所需化合物与不需要的化合物分离的方法。化合物的纯度指所需化合物在混合物中的量，不包括任何也可能存在的任何溶剂。因此，纯度90％的化合物溶解于大量溶剂中可以仍认为其纯度为90％，但是不能认为是被分离的，因为仍存在大量溶剂。通过使用非极性溶剂作为反应溶剂，避免了在反应中各个产物的分离和/或纯化。优选此非极性溶剂是质子惰性溶剂，如醚和烃，更优选该非极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，并且该非极性溶剂首选甲苯。本专利技术的另一个方面是嘧啶二卤化物的制备，其中包括让下式的嘧啶二酮 与脱卤化氢试剂接触。产物嘧啶二卤化物是强致敏物，而本专利技术的方法允许在随后的反应中直接使用此嘧啶二卤化物，而不需要分离。本专利技术在由相应的起始物合成下式的乙二醇磺酰胺衍生物中是特别有利的 本专利技术包括了制备下式的乙二醇磺酰胺的方法 其中包括(a)让下式的嘧啶二酮 与脱卤化氢试剂接触以制备下式的嘧啶二卤化物 (b)让所述嘧啶二卤化物与下式的磺酰胺 在非极性质子惰性溶剂中在第一个碱和相转移催化剂的存在下接触，制备下式的嘧啶单卤化物 (c)让所述嘧啶单卤化物与式HOCH2CH2OR5的单保护的乙二醇在所述非极性质子惰性溶剂中在第二种碱的存在下接触，制备下式的单保护的乙二醇磺酰胺 其中R5是羟基保护基；及(d)除去保护基制备所述乙二醇磺酰胺。本专利技术的另一个实施方案提供了新的化合物对叔丁基-N-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、对叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、对叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺单乙醇溶剂化物结晶形式以及对叔丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺钾盐。附图详述附图说明图1给出了用于制备波色坦的本专利技术反应方案的一个实施方案。专利技术详述本专利技术提供了制备式I的单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺及其水合物及其盐的方法 其中R1是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基；R2是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；R4是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，2-甲氧基-3-羟基丙氧基，2-羟基-3-苯基丙基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，氨基，低级烷基-氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低级烷基或杂环基；R5是保护基；R6、R7、R8和R9独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基-羰氧基；或R7与R6或R8一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Z是O、S、亚乙基、亚乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式的１，２－二杂亚乙基磺酰胺的方法： ＊＊＊ 其中包括： （ａ）使下式的嘧啶单卤化物： ＊＊＊ 与式Ｍ↓［１］ＸＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＹＲ↓［５］的单保护的１，２－二杂亚乙基阴离子在质子惰性非极性溶剂中接触，制备下式的单保护的１，２－二杂亚乙基磺酰胺： ＊＊＊ 和 （ｂ）除去Ｒ↓［５］基团以制备所述１，２－二杂亚乙基磺酰胺， 其中 Ｒ↓［１］是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基； Ｒ↓［２］是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或ＯＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↓［ａ］；而 Ｒ↓［３］是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或 Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基； Ｒ↓［４］是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基－低级烷基，羟基－低级烷基，羟基－低级烷氧基，低级烷氧基－低级烷基，羟基－低级烷氧基－低级烷基，羟基－低级烷氧基－低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，２－甲氧基－３－羟基丙氧基，２－羟基－３－苯基丙基，氨基－低级烷基，低级烷基氨基－低级烷基，二低级烷基氨基－低级烷基，氨基，低级烷基－氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基－低级烷基或杂环基； Ｒ↓［５］是羟基保护基； Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基－羰氧基；或 Ｒ↓［７］与Ｒ↓［６］或Ｒ↓［８］一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基； Ｚ是Ｏ，Ｓ，亚乙基，亚乙烯基，Ｃ（＝Ｏ），ＯＣＨＲ↓［１０］或ＳＣＨＲ↓［１０］； Ｒ↓［１０］是氢原子或低级烷基； Ｘ和Ｙ独立地是Ｏ，Ｓ或ＮＨ； Ｍ是氢原子，碱金属或碱土金属； Ｍ↓［１］是碱金属或碱土金属；且 Ｗ是卤素。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备下式的1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法 其中包括(a)使下式的嘧啶单卤化物 与式M1XCH2CH2YR5的单保护的1，2-二杂亚乙基阴离子在质子惰性非极性溶剂中接触，制备下式的单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺 和(b)除去R5基团以制备所述1，2-二杂亚乙基磺酰胺，其中R1是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基；R2是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；而R3是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；R4是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，2-甲氧基-3-羟基丙氧基，2-羟基-3-苯基丙基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，氨基，低级烷基-氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低级烷基或杂环基；R5是羟基保护基；R6、R7、R8和R9独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基-羰氧基；或R7与R6或R8一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Z是O，S，亚乙基，亚乙烯基，C(＝O)，OCHR10或SCHR10；R10是氢原子或低级烷基；X和Y独立地是O，S或NH；M是氢原子，碱金属或碱土金属；M1是碱金属或碱土金属；且W是卤素。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述质子惰性非极性反应溶剂是甲苯。3.根据权利要求1所述的方法，进一步包括制备所述嘧啶单卤化物的步骤，其中所述步骤包括让下式的嘧啶二卤化物 与下式的磺酰胺 在非极性溶剂中在碱和相转移催化剂存在下接触，制备所述嘧啶单卤化物。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基溴化鏻、四丁基氯化铵、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述非极性溶剂是甲苯。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述嘧啶单卤化物不用分离就用于随后的步骤。8.根据权利要求3所述的方法，进一步包括制备所述嘧啶二卤化物的步骤，其中所述步骤包括让下式的嘧啶二酮 与脱卤化氢试剂接触，制备所述嘧啶二卤化物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述嘧啶二卤化物不用分离就用于随后的步骤中。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述卤素是氯。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述脱卤化氢试剂选自磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯及其混合物。12.根据权利要求1所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：BS德霍夫，PJ哈林顿，HN翰特里，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]