头孢菌素衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及通式如下的头孢菌素衍生物，含有该头孢菌素衍生物的抗细菌感染的药物制剂，制备头孢菌素衍生物的方法，使用头孢菌素衍生物生产抗细菌感染的药物制剂，和制备头孢菌素衍生物的起始产物。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的，特别是涉及迄今在头孢菌素的描述中还未报导过的在头孢烯环的3′-位上被5-硫代-1，3-噻唑环所取代的头孢烯衍生物，该衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有极好的抗菌活性，因而非常适用作治疗微生物感染的药物。此外，本专利技术涉及该头孢菌素衍生物的制备方法，含有它们的药物制剂及其制备方法和抗细菌感染的应用。因此，本专利技术涉及通式Ⅰ所示的头孢菌素衍生物 及其生理上可耐受的盐和酸加成盐，其中R1表示氢，取代或未取代的C1-C6-烷基，取代或未取代的C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C4-C7-环烯基， 基，其中m或n各为0或1，R3和R4可相同或不同，表示氢，芳基，C1-C4-烷基或与其相连的碳原子一起形成亚甲基或C3-C7-环亚烷基;R5表示-CO2R6基，其中R6表示氢，C1-C4-烷基或当量碱金属，碱土金属，铵或有机胺碱;R2表示5-硫代-1，3-噻唑基(式Ⅱ) 其中R7为氢，羧基，C1-C4-烷氧羰基或氨基甲酰基，其中氨基也可根据需要被C1-C4-烷基单取代或双取代，或者氮原子上的两个烷基可以闭合形成二亚甲基至五亚甲基环，和R3表示氢，生理上可耐受的阳离子或易于解离的酯基并且其中R1O基处于顺位。本专利技术较好的是涉及其中R1，R7和R3具有下列意义的化合物。R1＝氢C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，特别是甲基和乙基，优选甲基，单取代或多取代特别是单取代至三取代的C1-C4-烷基，取代基例如为卤素，如氯或氟，特别是氟;C1-C6-，较好的是C1-C4-烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，特别是甲硫基和乙硫基;C1-C6-，较好的是C1-C4-烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基，特别是甲氧基和乙氧基;芳基，特别是苯基或杂芳基，如吡啶基，呋喃基;C2-C6-，特别是C2-C4-链烯基，如乙烯基或烯丙基，特别是烯丙基，其也可被卤素，如氯和溴，特别是氯单取代或多取代，特别是单取代，C2-C3-炔基，例如乙炔基或炔丙基，特别是炔丙基。C3-C7-，特别是C3-C5-环烷基，例如环丙基，环丁基和环戊基，特别是环丁基和环戊基，C4-C7-，特别是C5-C6-环烯基，例如环戊烯基和环己烯基，特别是环戊烯基，或 其中m和n各为0或1，较好的是m或n为0，R3和R4可相同或不同，其为氢，芳基，特别是苯基;C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，特别是甲基，或其中R3和R4与其相连的碳原子一起形成亚甲基或C3-C7-，较好的是C3-C5-环亚烷基，例如环亚丙基，环亚丁基或环亚戊基，特别是环亚丙基。R5表示-COOR6基，其中R6可以是氢，C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基，特别是叔丁基，或当量碱金属(较好的是钠和钾)，碱土金属(例如钙和镁，特别是钙)，或铵或有机胺碱(例如二异丙胺，二环己胺和三乙胺，特别是三乙胺)。最优选的R1为氢或C1-C4-烷基，特别是甲基和羧甲基。R7最好具有下列定义氢，羧基，C1-C4-烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，氨基甲酰基在氮原子上被C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基，较好的是甲基单取代或双取代的氨基甲酰基或者其中氮原子上的两个烷基闭合形成二至五亚甲基环，较好的是四-或五亚甲基环，特别是四亚甲基环的氨基甲酰基。最优选的是R7为氢，羧基，C1-C4-烷氧羰基，特别是甲氧羰基，氨基甲酰基和吡咯并羰基，R3较好的是代表氢，生理上可耐受的阳离子或如下所述的易于解离的酯基之一。特别优选的基团有低级烷酰氧基烷基酯，例如，2，2-二甲基丙酰氧基甲酯。可能的生理上可耐受的阳离子为碱金属阳离子，较好的是钠或钾;碱土金属阳离子，较好的是镁和钙;铵和有机胺碱，例如二异丙胺，二环己胺和三乙胺，特别是三乙胺。此外，本专利技术涉及制备通式Ⅰ的化合物及其生理上可耐受盐和酸加成盐的方法，该方法包括a)使通式Ⅲ的化合物或其盐 (其中R1和R3具有上述意义，R8代表氨基或被保护的氨基，R9代表可与5-硫代-1，3-噻唑或在4位被取代的5-硫代-1，3-噻唑交换的基团，其相当于式(Ⅰ)中的R2)与5-巯基-1，3-噻唑或其4位取代的衍生物之一反应，将可能存在的保护基解离下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐，或b)使通式Ⅳ的7-氨基-头孢烯化合物或其盐或酸加成盐 (其中R2和R3具有上述意义并且其中的氨基也可以反应性衍生物的形式存在)与通式Ⅴ的噻唑-4-基-2-顺位-肟乙酸反应 (其中R8具有上述意义，R10具有R1的意义，当式(Ⅰ)中的R1为氢时，R10表示保护基)，或与该化合物的活化衍生物反应，将可能存在的保护基裂解下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐。如果R3代表易于解离的酯基，则R3可具有在青霉素和头孢菌素化学中常见的基团的意义，例如，低级烷基酯，如甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔丁酯，戊酯，叔戊酯和己酯;低级烯基酯，例如乙烯酯或烯丙酯;低级炔酯，例如炔丙酯;低级烷氧烷基酯，例如甲氧甲酯，乙氧甲酯，异丙氧甲酯，1-甲氧乙酯或1-乙氧乙酯;低级烷硫基烷基酯，例如，甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯或异丙硫基甲酯;被氨基或羧基取代的低级烷基酯，例如2-氨基-2-羧基乙酯或3-氨基-2-羧基丙酯;被保护氨基或保护羧基取代的低级烷基酯;低级烷氧羰基氨基和单，双或三苯基烷氧羰基取代的低级烷基酯，例如，2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙酯或3-叔丁氧羰基氨基-3-二苯甲氧羰基丙酯;低级单，双或三卤代烷基酯，例如，2-碘乙酯或2，2，2-三氯乙酯;低级烷酰氧烷基酯，例如，乙酰氧甲酯，丙酰氧甲酯，丁酰氧甲酯，异丁酰氧甲酯，戊酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯，己酰氧甲酯，2-乙酰氧甲酯，2-丙酰氧乙酯，丁酰氧乙酯，异丁酰氧乙酯，戊酰氧乙酯，新戊酰氧乙酯或乙酰氧乙酯，低级烷氧羰基烷氧基酯，例如，甲氧羰基乙氧基酯，乙氧羰基乙氧基酯，丙氧羰基乙氧基酯或异丙氧羰基乙氧基酯;环烷氧羰基乙氧基酯。例如，环戊氧羰基乙氧基酯或环己氧羰基乙氧基酯;低级烷磺酰酯，例如，甲磺酰甲酯或2-甲磺酰乙酯;可带有一或多个取代基的低级单，双或三苯基烷基酯，例如，苄基，4-硝基苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，双(甲氧苯基)甲基，3，4-二甲氧苄基或4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯;可带有一或多个取代基的芳基酯，例如，苯基，甲苯基，叔丁基苯基，二甲苯基， 基，枯烯基或水杨基酯;或杂环酯，例如2-苯并〔C〕呋喃酮基酯。在R3的定义中出现的“低级”一词对饱和基团来说表示C1-C6，较好的是C1-C4碳原子，对不饱和基团来说表示C2-C6，较好的是C2-C4碳原子。若欲通过通式(Ⅲ)的化合物中的R9与5-巯基-1，3-噻唑或其所示衍生物之一进行亲核交换来制备通式(Ⅰ)的化合物，则可能的R9最好为低级脂族羧酸的酰氧基，最好是具有1-4个碳原子，例如乙酰氧基或丙酰氧基，特别是乙酰氧基，其可被取代，例如氯乙酰氧基或乙酰基乙酰氧基。R9也可能为其它基团，例如，卤素，特别是氯，溴或碘，或氨基甲酰氧基。通式(Ⅲ)的起始化合物(其中R代表乙酰氧基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）所示化合物及其生理上可耐受的盐和酸加成盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］表示氢，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基，Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［７］－环烷基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］－环烯基，＊＊＊基，其中ｍ或ｎ各为０或１，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可相同或不同，表示氢，芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或与其相连的碳原子一起形成亚甲基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环亚烷基；Ｒ↑［５］表示－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］基，其中Ｒ↑［６］表示氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或当量碱金属，碱土金属，铵或有机胺碱；Ｒ↑［２］代表式（Ⅱ）所示的５－硫代－１，３一噻唑基，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［７］为氢，羧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ４］－烷氧羰基或氨基甲酰基，其中氨基也可根据需要被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基单取代或双取代或者氮原子上的两个烷基可连接起来形成二亚甲基至五亚甲基环，Ｒ↑［３］表示氢，生理上可耐受的阳离子或易于解离的酯基，其中Ｒ↑［１］Ｏ基处于顺位。该 方法包括ａ）使通式Ⅲ的化合物或其盐＊＊＊（Ⅲ）（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］定义同上，Ｒ↑［８］表示氨基或被保护的氨基，Ｒ↑［９］表示可与５－硫代－１，３－噻唑交换的基团或在４－位被取代的５－硫代－１，３－噻唑基，其相当于式（Ⅰ） 中的Ｒ↑［２＃与这种５－巯基－１，３－噻唑或其４－取代衍生物之一反应，使可能存在的保护基解离下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐，或ｂ）使通式（Ⅳ）的７－氨基－头孢烯化合物或其盐或酸加成盐＊＊＊（Ⅳ）（其中 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］定义同上并且其中的氨基也可以反应性衍生物形式存在）与通式（Ⅴ）的噻唑－４－基－２－顺位－肟乙酸反应＊＊＊（Ⅴ）（其中Ｒ↑［８］定义同上，Ｒ↑［１０］定义同Ｒ↑［１］，当式（Ⅰ）中的Ｒ↑［１］为氢时，Ｒ↑［１０］ 表示保护基），或与该化合物的活化衍生物反应，将可能存在的保护基解离下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗里德海姆阿丹，瓦特多克海默，卡一海舒尼曼，迪特伊瑟特，格哈德西伯特，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]