头孢菌素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的头孢菌素衍生物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和／或预防感染性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。研究发现新的头孢菌素衍生物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐，具有广谱、高效的抗菌作用、保护感染的实验动物及低毒的优点，而且对小鼠网状内皮系统（ＲＥＳ）对血流中惰性炭粒有很强的廓清能力，对小鼠有很强的免疫保护作用，具有良好的临床使用价值，可广泛用于临床。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的头孢菌素衍生物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐，这些化合物的 制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性 疾病的药物中的用途，属于医药
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技术介绍
抗生素广泛用于临床后，细菌产生的耐药性便随之而来。细菌基因的突变是导致细菌产 生耐药的根本原因。在抗生素的选择性压力下，突变率可成百倍增加，并极易发展为多重耐 药，给临床治疗造成严重困难，因此新的抗耐药菌药物的研发己成为国内外关注的焦点。3
技术实现思路
为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本专利技术提供了新的具有 免疫保护的头孢菌素衍生物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点 本专利技术的技术方案如下-.本专利技术提供了通式(I )所示的化合物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐<image>image see original document page 3</image>其中Ri为氢原子、1 6个碳原子的直链或支链的烷基、被1 2个碳原子的烷基取代 的或未取代的3 7个碳原子的环烷基或苯基；R2为氢原子、1 6个碳原子的直链或支链的烷基、被1 2个碳原子的烷基取代的或未 取代的3 7个碳原子的环烷基或苯基、1 6个碳原子的直链或支链的垸基羧酸基。上文所述的1 6个碳原子的直链或支链的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的被1 2个碳原子的烷基取代的或未取代的3 7个碳原子的环烷基或苯基包 括环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、乙基环丙基、环 己基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、环庚基、2-甲基-环己基、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、苯基、苄基等。上文所述的1 6个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基包括乙酸基、丙酸基、异丙酸基、丁酸基、异丁酸基、叔丁酸基、戊酸基、异戊酸基、己酸基、异己酸基、庚酸基等。 其中，列举部分化合物如表1所示表l本专利技术的头孢菌素衍生物的分子式及分子量<table>table see original document page 4</column></row><table>优选的化合物为R为氢原子、1 4个碳原子的直链或支链的烷基；R2为氢原子、1 4个碳原子的直链或支链的垸基、1 4个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基。最优的化合物为R,和R2各自为独立的甲基。其化学名称和结构式如下化学名称(6R，7R) -7-2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰氨基卜3-[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫1甲萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物A: 结构式本专利技术人对最优化合物A的衍生物进行了研究，发现其钠盐，尤其是二钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下化学名称(6R，7R) -7--3-[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫l甲萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。以下简称化合物 B:结构式:<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术还提供了制备上述化合物A、 B的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以 通过其他方法制得 方法一 反应方程式-<formula>formula see original document page 5</formula>实验歩骤步骤l: (6R，7R) -7-2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫1甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4丄01辛-2-烯-2-甲酸的制备(化合物A)在反应瓶中加入头孢呋辛钠，MMTA， NaHC03，水，搅拌制成溶液后水浴加热，60。C下 反应。反应结束后加入少量活性炭，搅拌，过滤。冰水浴冷却下向滤液中滴加入盐酸调pH， 再用乙酸乙酯萃取。水层减压除去残余的乙酸乙酯，然后用2N盐酸调pH，低温放置后过滤， 得到黄色固体。步骤2: (6R，7R) -7-[2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰氨基-3-[[ (5-羧甲基-4-甲基-2-噻 唑基)硫1甲萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二钠盐的制备(化合物B)将上步所得A加入NaHC03溶解于水中制成溶液，加入少量活性炭搅拌约，过滤，向滤 液中加入大量丙酮至无浑浊产生后，冷冻放置，过滤，固体真空室温干燥后得成品，为白色 固体。方法二 实验步骤步骤l:中间体TACS的制备 反应方程式COOH在锥形瓶中加入7-ACA、水，振荡制成均匀悬浊液待用。在三口瓶中加入MMTA、水，搅拌下分批加入NaOH固体，然后用饱和NaHC03溶液 调节pH，水浴控温，再滴加入7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHC03溶液反应。然后加入活性 炭搅拌后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2NHC1调节pH，搅拌后过滤，滤饼用水洗涤后用乙 醇洗涤，室温真空干燥得中间体TACS。步骤2: (6R，7R) -7-2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰氨基-3-[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻 唑基)硫甲基-8_氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸的制备(化合物A)反应方程式<formula>formula see original document page 7</formula>在干燥的三口瓶中加入PCls、三氯甲烷，搅拌下冷却，滴加入N， N-二甲基乙酰胺(以 下称DMA)，搅拌后分批加入甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐反应。然后加入碎冰，搅拌片刻后分 层，三氯甲烷层置于冰盐浴中待用。在三口瓶中加入DMA、乙腈和TACS，搅拌下冷却，然后滴加入三乙胺、水，搅拌到全 溶。然后滴加入上步预先冷却的三氯甲烷溶液，加完后反应。然后加入水，冰水浴冷却下用 1N HCl调节pH，分层，水层用三氯甲烷萃取。有机层合并用活性炭脱色后减压浓縮。残余 物用大量饱和食盐水洗涤得固体，固体再用水洗涤后加入甲醇溶解，再将甲醇溶液滴加到大 量水中，过滤得固体，固体室温真空干燥。步骤3: (6R，7R) -7-2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰氨萄-3-[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻 唑基)硫1甲萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二钠盐的制备(化合物B)反应方程式:<formula>formula see original document page 7</formula>将上步所得化合物加入到水和丙酮中，加入NaHCCb，搅拌。然后滴加入丙酮到有褐色 固体析出，加入活性炭搅拌脱色，过滤，滤液滴加入丙酮到浑浊后加入硅胶搅拌，过滤。再 向滤液中滴加入丙酮到无浑浊产生后放置，然后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次后丙酮洗涤 一次，室温真空干燥得产物。通式(I )所示的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］为氢原子、１～６个碳原子的直链或支链的烷基、被１～２个碳原子的烷基取代的或未取代的３～７个碳原子的环烷基或苯基；Ｒ↓［２］为氢 原子、１～６个碳原子的直链或支链的烷基、被１～２个碳原子的烷基取代的或未取代的３～７个碳原子的环烷基或苯基、１～６个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：黄振华，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]