高纯度3-(2-取代乙烯基)头孢菌素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的方法以及包含高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的药物组合物。本发明专利技术还涉及使用高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯治疗感染的方法。所述高纯度头孢托仑匹酯的纯度高于９８．５％，含有少于１．０％的Ｅ－异构体杂质和少于１％的△↑［２］－异构体杂质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及高纯度的无定形和晶体形式的3-(2-取代乙烯基)头孢菌素的制备方法。本专利技术更具体地涉及高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的制备方法以及包含高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯的药物组合物。本专利技术还涉及用高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯治疗感染的方法。
技术介绍
通式I的头孢托仑匹酯(也称为ME-1207)，也就是头孢托仑(也称为ME-1206)的新戊氧基甲酯(pivaloxymethyl ester)， 通式I是第三代头孢菌素衍生物，属于3-(2-取代乙烯基)头孢菌素类，其首先由日本的Meiji Seika为了生产具有潜在和广谱活性的活性头孢菌素的目的而研究出来(美国专利第4839350号)。头孢托仑匹酯不仅对于抵抗各种革兰阳性和革兰阴性细菌，而且对于抵抗某些耐药菌株都具有高活性。通式I的头孢托仑匹酯在化学上称为]-7-氨基)-3--8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-羧酸新戊氧基甲酯。美国专利第4839350号中描述了一种制备无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。所揭示的该方法是非选择性的，得到超过20％的不需要的E-异构体，然后再通过柱层析进行分离。得到的头孢托仑匹酯的纯度如该专利中所述经HPLC分析通常在94.0％至95.5％左右。美国专利第6294669号描述了头孢托仑匹酯的晶体物质和制备该晶体物质的方法。该晶体物质的纯度如该专利中所述约为97％至98％，通常为97.7％，据信该纯度对于结合到药物组合物中来说，由于含有高含量的杂质，是不够纯的。所揭示的用于将无定形头孢托仑匹酯转化为晶体物质的方法据信是非常复杂的，需要八步，其中在不同步骤中包括溶解、浓缩、加入两种或三种不同溶剂。因此，无定形形式转化为晶体形式耗时长，产率低，难以放大到工业规模。另外，头孢托仑匹酯的晶体形式由于其在水中的溶解性差而不适用于口服给药。美国专利第6342493号描述了一种制备可口服给药的组合物的方法，所述组合物包含由头孢托仑匹酯的晶体学稳定、无定形、水溶性物质和水溶性高分子聚合物的均相混合物组成的颗粒。该方法涉及将晶体头孢托仑匹酯和水溶性高分子聚合物在酸性溶液中混合，然后再将该酸性溶液碱化，沉淀出含有无定形头孢托仑匹酯和高分子聚合物的黄色粉末组合物。据信该方法中存在许多技术问题，诸如需要严格的生产控制和生产条件来进行该操作。而且，该方法无法提供不含添加剂的无定形产物。此外，使用含添加剂的无定形物质在药物剂型上会受到限制。日本专利申请第2001-131071A2号描述了通过沉淀、喷雾干燥和冷冻干燥来制备无定形头孢托仑匹酯的方法。该专利中还描述了通过研磨将晶体头孢托仑匹酯转化为无定形头孢托仑匹酯的方法。该方法提供一种纯度在93％至98％范围内的产物。对于沉淀、喷雾干燥和冷冻干燥，头孢托仑匹酯的具体形式没有进行报道。晶体形式的头孢托仑匹酯在给定的溶剂中对于规定体积具有可忽略不计的溶解度，意味着用于喷雾干燥、冷冻干燥或沉淀的是无定形形式的头孢托仑匹酯。但是，对于通过简单、成本低、易于放大到工业规模的方法所生产的高纯度的无定形和晶体形式的头孢托仑匹酯仍然存在需求。
技术实现思路
从一个普遍方面看，本专利技术提供高纯度头孢托仑匹酯。该头孢托仑匹酯的纯度超过98.5％，含有少于1.0％的E-异构体杂质和少于1％的Δ2-异构体杂质。该化合物的实施例可包括一种或多种下列特点。例如，该化合物可以是无定形形式。当为无定形形式时，该化合物具有如图I所示的XRD图谱。该化合物可以是晶体形式，当为晶体形式时，该化合物具有如图II所示的XRD图谱。从另一个普遍方面看，本专利技术提供由无定形头孢托仑匹酯制备晶体头孢托仑匹酯的方法。该方法包括(a)(i)将无定形头孢托仑匹酯加入到任选含有水的有机溶剂中和/或(ii)将任选含有水的有机溶剂加入到无定形头孢托仑匹酯中；(b)从反应混合物中结晶产物；(c)分离晶体头孢托仑匹酯。该方法的实施方式可包括一种或多种以下特点或上述的那些特点。例如，有机溶剂可以是醇、酮、酯、环醚、腈、二醇、氯代烃或它们的混合物中的一种或多种。醇可以是乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇或它们的混合物中的一种或多种。酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯或它们的混合物中的一种或多种。酮可以是丙酮、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮或它们的混合物中的一种或多种。环醚可以是四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合物中的一种或多种。二醇可以是丙二醇、乙二醇或它们的混合物中的一种或多种。氯代烃可以是二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它们的混合物中的一种或多种。有机溶剂可含有约0.01至50重量％的水。反应混合物可在约-20℃至100℃的温度下搅拌至结晶。结晶温度可以保持在约0℃至60℃的范围内。得到的头孢托仑匹酯可以是纯度超过98.5％、E-异构体少于1.0％且Δ2-异构体杂质少于1％的高纯度头孢托仑匹酯。从另一个普遍方面看，本专利技术提供一种由晶体头孢托仑匹酯制备无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括(a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；(b)以任选的顺序将第二有机溶剂加入到该溶液中或将该溶液加入到第二有机溶剂中，沉淀头孢托仑匹酯；(c)从该反应混合物中分离无定形头孢托仑匹酯。该方法的实施方式可包括一种或多种以下特点或上述的那些特点。例如，第一有机溶剂可以是至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。该至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂可以是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。第二有机溶剂可以是烷基醚、烃或它们的混合物。得到的头孢托仑匹酯可以是纯度超过98.5％、E-异构体少于1.0％且Δ2-异构体杂质少于1％的高纯度头孢托仑匹酯。晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中可通过首先将晶体头孢托仑匹酯溶解在第三有机溶剂中来实现。第三有机溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物中的一种或多种。从另一个普遍方面看，本专利技术提供一种制备无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括以下步骤(a)将晶体头孢托仑匹酯溶解在第一有机溶剂中；(b)从反应混合物中除去第一有机溶剂；(c)分离无定形形式的头孢托仑匹酯。该方法的实施方式可包括一种或多种下列特点或上述的那些特点。例如，第一有机溶剂可以是至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂。该至少一种水不混溶性或部分混溶性溶剂可以是醇、酮、酯、氯代烃或它们的混合物。该方法还可包括加热以使晶体形式的物质溶解在第一有机溶剂中。可在减压下除去第一有机溶剂。可通过喷雾干燥晶体头孢托仑匹酯的溶液而除去第一有机溶剂。得到的头孢托仑匹酯可以是纯度超过98.5％、E-异构体少于1.0％且Δ2-异构体杂质少于1％的高纯度头孢托仑匹酯。从另一个普遍方面看，本专利技术提供一种由晶体形式的物质制备高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯的方法。该方法包括以下步骤(a)将晶体形式的头孢托仑匹酯溶解在可任选地含水的有机溶剂中；(b)冷冻干燥或者冻干该溶液，以得到高纯度无定形形式的头孢托仑匹酯。得到的头孢托仑匹酯是高纯度头孢托仑匹酯，其纯度超过98.5％，E-异构体少于1.0％，且Δ2-异构体杂质少于1％。该方法的实施方式可包括一种或多种下列特点或上述那些特点。例如，有机本文档来自技高网...

【技术保护点】
高纯度头孢托仑匹酯，其特征在于，所述头孢托仑匹酯的纯度高于９８．５％，且含有少于１．０％的Ｅ－异构体杂质和少于１％的△↑［２］－异构体杂质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y库马，M普拉萨德，K辛格，A普拉萨德，S里奇哈瑞亚，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]