头孢菌素衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和／或预防感染性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化 合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防 感染性疾病的药物中的用途，属于医药
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技术介绍
头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代。头孢呋辛(Cefuraxime)为半合成的第二代头孢抗生素，对阴性杆菌产生的e-内酰胺酶稳 定，抗革兰阴性杆菌的作用比第一代强；对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素相近或稍弱。 用于敏感致病菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染，胆道感染，外科术后感染，淋球 菌感染及外科围术期预防用药；对败血症、脑膜炎也有效。随着临床应用增多及超广谱酶的 增多，耐药性严重。其结构式如下但由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大的影响了头孢类抗 生素的抗菌疗效。特别是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及耐药肠球 菌引起的传染病已成为严重的临床问题，迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。
技术实现思路
为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本专利技术提供了新的具有 免疫保护的头孢菌素衍生物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。 本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体头孢呋辛其中W代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Cw烷基，被Q-3烷 基取代或未被取代的C3.6环垸基或C2-5链烯基； 112代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Cw垸 基，甲酰胺基或CL6垸酰胺基；R"代表氢原子，羧基或被羧基取代或未被取代的CL6烷基。 优选为W代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的d.3烷基或被d-3烷基取代或未被取代的<:3.6环烷基；RS代表氢原子，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Cw垸基，甲酰胺基或d.3垸酰胺基；R"代表氢原子，羧基或被羧基取代或未被取代的Ci.3烷基。进一步优选为其中W代表氢原子，甲基，乙基，氟代甲基，氟代乙基，二氟甲基，二氟乙基，三氟甲基， 三氟乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基异丙基，1-羧基异丙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟 乙基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；W代表氢原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，氨 甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，甲酰胺基或乙酰胺基；R"代表氢原子，羧基，甲基，乙基，羧甲基或羧乙基。更进一步优选为 其中Ri代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基异丙基； W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；w代表氢原子，羧基，甲基，羧甲基或羧乙基。本专利技术所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本专利技术所述的"Cl6院基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊 基、新戊基、己基等。本专利技术所述的"<:3.6环垸基"包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本专利技术所述的"C2.5链烯基"包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者l,l-二甲基烯丙基等。本专利技术所述的"cl6垸酰胺基"包括乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等。本专利技术所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包 括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基、烯丙基、苄氧甲 基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、 N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、 叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9,10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、卡基、2,4,6-三甲基节基、对溴节基、邻硝基节基、对硝基节基、对甲氧基节基、 胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、异丙基 二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基 月亏、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-垸基-4-氧代-l,3-二 噁垸、三乙基锡垸、三正丁基锡烷；N，N，-二异丙基酰肼等。特别优选的化合物为化学名称(6R，7R)-7--3-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物A，结构式<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术要求保护的化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱 盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬 酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄 糖；无机碱包括碱金属钠、钾、锂的碱性化合物，碱土金属包括钡、钙、镁、锌的碱性化合 物。通过本专利技术人的大量研究发现，其钠盐，尤其是二钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下化学名称(6R，7R)-7--3-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。以下简称化合物B，结构式:<formula>formula see original document page 7</formula>本专利技术要求保护的化合物的易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧 甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲 酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、l-乙酰氧丙酯等； 烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-l-乙酯、 己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-异丙氧甲酯等；烷酰胺基甲酯，例如甲酰胺基甲酯、 乙酰胺基甲酯等；环垸酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-l-乙酯、1-甲基-环己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-环己垸基甲酰氧甲酯等；环垸氧基酰氧烷基酯，例如 环戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯 -4-基)甲基酯，2--2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、 叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法。方法一，反应方程式<formula>formula see original document pa本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷基，被Ｃ↓［１－３］烷基取代或未被取代的Ｃ↓ ［３－６］环烷基或Ｃ↓［２－５］链烯基；　Ｒ↑［２］代表氢原子或羧基保护基；　Ｒ↑［３］代表氢原子，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷基，甲酰胺基或Ｃ↓［１－６］烷酰胺基；　Ｒ↑［４］ 代表氢原子，羧基或被羧基取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]