头孢菌素合成制造技术

游离形式或盐形式的式（Ⅱ）化合物及其制备方法，式Ⅱ中Ｙ表示烷基、芳基或杂环基，和Ｒ表示氢或甲硅烷基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是CN95192741.8的分案申请。原申请的申请日是1995年4月24日，原申请的专利技术名称是“头孢菌素合成”。本专利技术涉及制备头孢菌素的新中间体。尤其涉及游离形式或盐形式的下式化合物 其中或者α)Ra表示氢或甲硅烷基；Rb表示式-ORe基团，其中Re表示氢或烷基；和Rc和Rd共同表示一个键；或者β)Ra和Rd表示氢或甲硅烷基；而Rb和Rc共同表示式＝N-Y亚氨基，其中Y表示烷基，芳基或杂环基；或者γ)Rd表示氢或甲硅烷基；如果Rd表示氢、Ra表示氢；或，Ra表示氢或甲硅烷基，如果Rd表示甲硅烷基；和Rb和Rc共同表示氧代基。在一种特定情况下本专利技术涉及下式化合物 其中X-表示无机或有机酸阴离子和R1表示氢或烷基。在另一特定情况下本专利技术涉及下式化合物 其中R表示氢或甲硅烷基。在另一特定情况下本专利技术涉及于游离形式或盐形式的下式化合物 其中Y和R定义如上。在Y的含义中烷基、芳基、杂环基包括未取代的烷基、芳基或杂环基；或被氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、硝基、卤素、烷氧羰基或脲基取代的烷基、芳基或杂环基。Y优选表示叔丁基、苯基、萘基或嘧啶基。如果没有另作说明，在此烷基包括具有1至22个碳原子，例如1至12，如1至8个碳原子的烷基，优选低级烷基，如(C1-4)烷基。烷基基团可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。甲硅烷基优选甲硅烷基保护基并包括一般的甲硅烷基保护基，如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。芳基基团包括具有6至18个碳原子的芳基，优选苯基、萘基。芳基基团可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。杂环基包括下述R5和R6含义中的杂环基。杂环基可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。式中Ra和Rd表示氢的式Ia化合物是式中R1表示氢的游离碱形式的式I化合物的互变异构醛形式；式II化合物可用作制备式I化合物的中间体。式IA化合物，特别式I，Ia或II化合物是制备高活性抗菌素的有用中间体。可用它制备多种头孢菌素，这些头孢菌素在其结构的7位氮原子上和3位上被多种就相应的头孢菌素的活性而论是有益的基团所取代。式I化合物是本身，或是与式中R表示甲硅烷基基团的式Ia互变异构醛形式于相平衡状态，适于用作原料，例如Wittig反应，脱羰反应，以制备最多样的醛衍生物。同时，它不能例如通过酰化生成所需的7位衍生物。高活性抗菌素的实例(它可用常规方法由本专利技术化合物得到)是ceftibuten，作为脱羰反应产物的例子；头孢克肟，头孢地尼，E-1077或EP620225的化合物，例如EP620225的化合物A至P，作为Wittig产物的例子；或在EP392796中公开了的具有式A结构的化合物，如硫缩醛(式A硫缩醛结构例如可按J.Antibiotics44(4)，415-21(1991)制备 制备3-甲酰基-头孢菌素或7位氮原子被酰化了的式I化合物的方法是从文献已知的。这些方法仅从7-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(酯)，7-亚苄基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(酯)，7-酰氨基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯或从7-酰氨基-3-头孢菌素内酯开始。例如，按照H.Peter和H.Bickel的方法(Helvetica Chimica Acta，Vol.57，no.219，P.2044ff(1974))7位上氮原子被酰化了的3-甲酰基-头孢菌素用氧化相应的7-苯基-乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯制得，接着用三氟乙酸，在原甲酸甲酯存在下解离制备7位氮原子被苯乙酰基酰化了的式I(R1＝H或甲基)类似物。除了使用复杂的保护基工艺外，本方法还具有特别的缺点，就是醇氧化为醛时伴随着不期望的Δ-2异构化和内酯化。此外，使用的氧化剂，如氧化铬(VI)，和解离剂，如三氟乙酸由于生态学的原因不能在工业生产范围内使用。在Synlett，PP.660，NOV.1990中，由H.Tanaka公开了由相应的3-碘甲基化合物开始制备7-苯基乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸-P-甲氧苄酯的方法。使用的氧化剂是O2，用氯化铑和铝作催化剂。氧化产物必需用色谱法纯化，最大产率66％。在DE2360620中，用铬酸/硫酸氧化7-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯以得到相应的内酯。提及相应的互变异构醛相对于式I内酯形式的稳定性问题。由于生态学的原因，将使用铬化合物排除在工业生产范围之外。Chem.Pharm.Bull.Vol.28，P.1339ff，1980，描述了制备7-酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸羟基乳醚的方法，从相应的内酯开始经过溴化，接着再经卤素-羟基交换。必需细心选择防止噻嗪核溴化的条件。按照本专利技术令人吃惊地制备出式IA，特别是式I，Ia和II化合物而不需要复杂的保护基工艺和没有上面详述的先有技术的缺点。这可以用非常简单的方法实现并得到高产率。于是，另一方面本专利技术从而涉及制备上面定义的式IA化合物的方法a)制备式IA，基团α)化合物，在臭氧存在下裂开下式化合物环结构3位上的双键 其中R2和R3相同或不同并各自独立地表示氢或有机基团，X-如式I所定义，如果需要，将这样得到的其中Re表示烷基的式IA，基团α)化合物转化为相应的下式游离碱 其中Re表示烷基，如果需要，将此式Ib游离碱转化为式IA盐，与所用的式III起始化合物相比它具有不同的盐阴离子，或b)制备式IA，基团β)化合物，用至少一种强有机碱与甲硅烷基化试剂联合处理下式化合物 其中R表示甲硅烷基，Z表示P+(R4)3I-或P(O)(OR4)2和R4表示低级烷基或芳基，并与下式亚硝基化合物反应Y－N＝O V其中Y如式IA中定义，如果需要，将这样得到的式IA游离形式转化为式IA盐形式，或c)制备式IA，基团α)化合物，它是下式化合物 其中X-定义如上，用至少一种强无机酸水溶液或至少一种强有机酸处理下式化合物 其中R表示甲硅烷基，或处理下式脱甲硅烷基形式化合物 其中Y如上定义，或d)制备式IA，基团γ)化合物γα)用碱处理下式化合物 得到下式化合物 其中R表示氢，如果需要，将式中R表示氢的式Ia化合物用甲硅烷基化试剂处理，得到式中R表示甲硅烷基基团的式Ia化合物，或γβ)用甲硅烷基化试剂处理式Ic化合物，得到式中R表示甲硅烷基基团的式Ia化合物，如果需要，将按a)至d)所得游离形式化合物转化为其盐形式或反过来。方法a)遵循下面的反应图解 方法a)是臭氧分解反应。它可在溶剂或溶剂混合物内进行，溶剂含醇或无醇，有水或无水存在。可使用的溶剂包括醇，如直链或支链(C1-4)醇；或有机溶剂，它在反应条件下是惰性的，如卤代烃，例如二氯甲烷；或酯，如乙酸酯；与(C1-4)醇相混合；有或无水存在。例如，将式III化合物(它可按照例如EP503453制备)，其中优选R2或R3表示氢和相应的R3或R2优选表示氢、烷基、环烷基、芳基，或下式基团-CH2-A其中A优选表示氢、羟基、烷氧基、酰氧基、卤素和X-如上定义，或者将在醇或含醇溶剂混合物中用无机或有机酸处理过的式III化合物游离碱悬浮或溶于醇或含醇和溶剂的溶剂混合物中，它在臭氧存在时是稳定的，并用一般方式进行臭氧分解。如果需要，在臭氧分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种游离形式或盐形式的下式化合物 ＊＊＊ Ⅱ 其中Ｙ表示烷基、芳基或杂环基，和Ｒ表示氢或甲硅烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G阿舍尔，J卢迪舍，H施图尔姆，J韦泽，
申请(专利权)人：生化企业，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]