头孢菌素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）所示的新头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］如说明书中所定义；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和／或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其 水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以 及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药
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技术介绍
头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，己发展到第四代，但由于临床上长期应用，致 使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大的影响了头孢类抗生素的抗菌疗效。特别是由耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及耐药肠球菌引起的传染病已成为严重的临 床问题，迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。头孢地嗪为半合成的第三代头孢抗生素，于19卯年首次在日本上市，对革兰氏阳性菌和 革兰氏阴性菌均有抗菌活性，对J3内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定，但也因 长期应用产生了耐药性，专利US4278793也公开了多种类似化合物，但未提供药理活性。3
技术实现思路
为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本专利技术提供了新的具有 免疫活性的头孢菌素衍生物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。 本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构 体、其水合物以及其盐或酯的水合物其中R1、 W分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基、羟基或 氰基取代或未被取代的直链或支链的Cl6院基，cl6烷基氨基或dV烷氧羰基； 113代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的直链或支链的Ci-6烷 基，被Cw垸基取代或未被取代的3 6元环垸基、芳基或芳烷基，链烯基或炔基； R5、 116分别独立的代表氢原子或氨基保护基。优选为其中R1、 W分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，甲基氨基，乙基氨基，甲氧羰基或乙氧羰基； W代表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、 叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；R"代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基-异丙基，氨甲基，氨乙基，羟甲 基，羟乙基，环丙基，环丁基，环戊基，苯基，苯甲基或苄基；R5、 116分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧 基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧 基丙基。进一步优选为其中RM戈表氢原子，羧基，甲基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基或甲基氨基； W代表氢原子，羧基，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基 或氨乙基；W代表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或 二苯基甲基；W代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基-异丙基； R5、 RS分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、 对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基。本专利技术所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 本专利技术所述的"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、新戊基、己基等。本专利技术所述的"C卜6垸基氨基"包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、新戊氨基、己氨基等。本专利技术所述的"Q.6垸氧羰基"包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁 氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。本专利技术所述的"3 6元环烷基"包括环丙基、环丁基、环戊基、环乙基等。本专利技术所述的"芳基"包括苯基、苄基等。 本专利技术所述的"芳烷基"包括苯甲基、苯乙基等。本专利技术所述的"链烯基"包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯 基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者l，l-二甲烯丙基等。本专利技术所述的"炔基"包括乙炔基、1-丙炔基或者炔丙基等。本专利技术所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基 甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲 基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯 乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-莉基甲基、2-(9,10-二氧代)莉基甲 基、5-二苯硫基、节基、2,4,6-三甲基节基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基 节基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、 异丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、 N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、0-酰 基月亏、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-1,3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N,N'-二异丙基酰肼等。本专利技术所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例 包括重氮基、甲基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-药甲基、9-(2-硫代)芴 甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、 2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鑰基乙基、1，1-二甲基-3-(^>^ 二甲基甲酰氨基)丙基、1,l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚烷基)乙基、1-甲基 -l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基 苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1,l-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环 丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯 丙基、肉桂基、苯基、2,4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、 4-(l,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2,4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对 溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)节基、间-氯-对-酰氧 基苄基、对(二羟基硼垸基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异 噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌定本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基、羟基或氰基取代或未被取代的直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基或Ｃ↓［１－６］烷氧羰基；Ｒ↑［３］代表氢原子或羧基保护基；Ｒ↑［４］代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基，被Ｃ↓［１－３］烷基取代或未被取代的３～６元环烷基、芳基或芳烷基，链烯基或炔基；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］分别独立的代表氢原子或氨基保护基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]