本发明专利技术涉及一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用，本发明专利技术提供磷酸二酯酶－５抑制剂与植物雌激素如异黄酮类物质联合来治疗男、女性功能障碍，优选的，本发明专利技术提供一种加成物，由磷酸二酯酶－５抑制剂与异黄酮类物质形成，其中，磷酸二酯酶－５抑制剂为已经公开文献中任何一种具有治疗男性性功能障碍的化合物，包括已经上市的如西地那非、伐地那非和他达拉非及其类似物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物，它们的制备和其组合物在治疗男女性功能障碍的应用。
技术介绍
应用磷酸二酯酶抑制剂治疗男性性功能障碍已取得了很好的效果，西地那非的应 用就是其中一例。 女性同样有性功能障碍(Female Sexual Dysfunction FSD)。 一般认为妇女有持续或反复出现的性活动减弱，对性活动的抗拒，不能达到性高潮或性活动时疼痛等都是女性性功能障碍的具体表现(J Urol 2000,163 :888-93 ;Eur Urol2000，38 :20-9)。 女性性功能障碍的成因是多方面的，而且至今尚未完全明了。妇女随着年龄的增长，内分泌发生改变或失调，压力、压抑、疲劳以及其他疾病如高血压、糖尿病、心血管疾病、骨盆、腹部或脊髓的损伤、神经和免疫等疾病均可能引起女性性功能障碍甚至处理上述疾病的药物也可能影响女性性功能(AJ0G 2003,188 :286-293)。 由于女性性功能障碍病因复杂，表现形式多样，目前还没有正式被批准的治疗 药物。但是有些药物已经或正在试用于女性性功能障碍。例如性激素与女性性功能密 切相关，用性激素来改善女性性功能是很自然的事。健康绝经后的妇女用激素替代疗法 (HRT)能明显改善女性性功能(J Clin Edocrinol Metabl991， 72 :336-43 ;J R印rod. Med. 1998,43 :847-56)。对卵巢和子宫切除的妇女透皮补充睾酮(N Eng J Med 2000,343 : 682-8)，绝经后妇女服用兼有雌激素、孕激素和雄激素活性的替勃龙(Tibolone即利唯爱) (Climacteric2001，4 :28-41)均能明显改善某些女性性功能障碍的症状。遗憾的是HRT疗 法中的激素剂量偏大增加了乳腺癌和心脏疾病的危险。睾酮透皮贴片也因可能发生的副作 用所引起安全性问题被FDA的专家们否决。 鉴于应用天然和人工合成的甾体激素可能引起的安全性问题，人们考虑食物中 的植物雌激素如大豆异黄酮能否有助于女性性功能障碍。临床试验表明大豆异黄酮具有 雌激素和抗雌激素样作用，可改善妇女绝经后的症状如潮热(Maturitas2006，53 :49-58， Obstatrics&Gynecology 2002,99 :389—394)，以及改善因绝经期妇女血管舒縮紊乱的情 况(Menopause, 2004， 11 :400-404)。植物雌激素还可使一氧化氮合成酶活力增加，导致一 氧化氮合成量提高，促进脉管内皮舒张(生命的化学2006,26 :59)。正常男性连续服用大 豆素或染料木素四个月对精子的数量和质量，性激素水平没有影响(Clin Sci 2001,100: 613-618)，这些研究为植物雌激素应用于男性性功能障碍患者奠定了基础。 另一类试用于治疗女性性功能障碍的药物是治疗男性勃起障碍的磷酸二酯 酶-5(简称PDE-5)抑制剂如西地那非、伐地那非和它地那非。这些药物的专利中均曾宣称 能用于女性性功能障碍的治疗，而且做了不少临床试验，但迄今还未得到肯定的结果。以西 地那非为例583例女性性功能唤起障碍(FSAD)病例包括性欲低下，性高潮有问题和性交时 疼痛等患者，在性活动前1小时服用10， 50或lOOmg西地那非或安慰剂，每天不超过1次，服用12周，没有发现任何性生理变化(Obset&Gyncol 2000，95 :54S) 。 202例绝经后FSAD 患者，她们的睾酮水平> 0. 9pg/ml，雌二醇水平〉40pg/ml或者正在进行雌激素和雄激素 治疗。剂量以西地那非50mg为基础，可下调为25mg或上调到100mg，性活动前1小时服用， 每天不超过1次，治疗12周后，性敏感、性感受(P = 0.017)和性交满意度(P = 0.015) 有明显改善，但对性欲低下者没有影响(J Uro12003， 170 :2333-2338).辉瑞药厂给3000 余例FSAD患者试用，没有得到西地那非可治疗FSAD的明确结论(BMJ 2004,328(7439); 542)。磷酸二酯酶-5抑制剂治疗男性勃起功能障碍取得良好的效果，其机理是磷酸二酯 酶_5抑制剂抑制了磷酸二酯酶_5的活性使cGMP增加，平滑肌松弛，进入阴茎海绵体的血 流量增加而引起勃起。女性性器官的结构与男性的有某些相似之处，而且有人认为女性性 功能的反应起源于神经递质介导的血管和非血管平滑肌的松弛引起骨盆血流量增加，阴 道润滑，阴蒂和阴唇的充血是维持正常女性性功能的决定性因素(Int JImpot Res 1998， 10 :s84-90，S98-101)。进一步研究表明阴蒂海绵体的平滑肌中有磷酸二酯酶_5 (Eur Urol 2003， (Suppl2) :118)，与cGMP有关的一氧化氮合成酶也可在阴道的神经纤维、血管上皮和 阴道壁中检出(J Anatl996， 188 :633-644)，可知一氧化氮引发的cGMP增加可能调节阴道 等女性性器官的血流量，同样磷酸二酯酶_5抑制剂使cGMP增加也可发生同样的效果。因 此磷酸二酯酶_5抑制剂影响女性性功能是可能的。 分子生物学研究表明各种磷酸二酯酶的信使RNA(mRNA)在女性性器官中的量很 少，编码磷酸二酯酶-5的mRNA在阴蒂组织中的表达比在阴茎海绵中低20倍，而阴道壁 中转录为磷酸二酯酶-5的mRNA的表达只有阴蒂勃起组织中的二分之一 (World J Urol 2005，0ct 25 l-5)，这些初步的分子生物学数据说明通过一氧化氮-cGMP或磷酸二酯酶-5 途径对女性性功能的影响小于对男性的影响。 从上述资料可以看出，磷酸二酯酶-5抑制剂和性激素包括植物雌激素在一定条 件下可对女性性功能产生一定影响，但由于女性性功能障碍的成因复杂，单用一种作用机 理的物质不能像磷酸二酯酶_5抑制剂治疗阳痿那样较好地解决女性性功能障碍。另外上 述资料中的受试妇女服用磷酸二酯酶_5抑制剂的时间均为治疗男性阳痿那样按需服用即 性交前1小时服用西地那非，此时对男性来说即可引起阴茎勃起为性交提供了男性所必备 的条件，但对女性性功能障碍患者来说，仅按需服用还不够为女性提供性交时所需的必要 条件。因此，设想用多方面影响女性性功能的物质并且长期服用来改善女性功能障碍是可 能的，本专利技术就提供了这样一种解决方案。 本专利技术提供磷酸二酯酶-5抑制剂与性激素包括植物雌激素以化合或混合的形式 来治疗男、女性功能障碍。
技术实现思路
本专利技术提供磷酸二酯酶-5抑制剂与植物雌激素如异黄酮类物质联合来治疗男、 女性功能障碍。 所述联合包括两者混合使用或两者通过化合形成加成物，或两者分别独立包装， 同时服用。 优选的，本专利技术提供一种加成物，由磷酸二酯酶-5抑制剂与式(II)的异黄酮类物 质形成，其中，磷酸二酯酶_5抑制剂为已经公开文献中任何一种具有治疗男性性功能障碍5的化合物，包括已经上帀的如西地那非(sildenafil，万艾可)、伐地那非(vardenafil)和 他达拉非(tadalafil)及其类似物。 更优选的本专利技术提供一种结构如下的加成物，由式(I)的西地那非及其衍生物与式(II)的异黄酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种加成物，由磷酸二酯酶－５抑制剂与植物雌激素类物质形成。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：严燊和，
申请(专利权)人：段波，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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