本发明专利技术公开了大环内酯类抗生素所需的重要中间体式（Ⅰ）的新的制备方法。该新方法中采用将１１，１２位羟基制备成碳酸酯，再氧化３位羟基成酮，后经脱水制备式（Ⅰ）化合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及大环内酯类抗生素所需的重要中间体式(I)的新的制备方法。该新方法中采用了将其11，12位羟基制备成碳酸酯，再氧化3位羟基成酮，后经脱水制备式(I)化合物。
技术介绍
化合物(I)为制备称为酮内酯类大环内酯类抗生素的极为重要的中间体。现有技术中，Agouridas等人在J.Med.Chem.1998，414080-4100中报道的6-甲氧基红霉素(I)的制备方法如下 在该方法中，化合物(II)经EDC和DMSO氧化生成3-酮羰基化合物，再和甲磺酸酐反应生成11-磺酸酯，最后经DBU脱水生成(I)。在该合成方法中，乙酰化时需用无水吡啶做溶剂兼去酸剂，给反应及整个后处理带来不便。氧化反应中所需EDC.HCl用量大，价格非常昂贵，反应终点不好控制，反应时间少了，反应不完全，反应时间太长就有副产物产生，使得收率降低，只能达到65％，无水要求很高，且需在氮气环境下反应，操作非常繁琐。另外由(4)制备(5)的反应中，酰化剂甲磺酸酐性质不稳定，不能长时间保存，故该路线在工业化生产中意义不大。
技术实现思路
为了克服现有技术中的不足，本专利技术的目的在于提供一种(I)化合物的新的合成方法。具体讲，为实现本专利技术的目的，采用如下的技术方案本专利技术制备化合物(I)的路线如下 本专利技术中，化合物(II)可根据现有技术制备。例如，由6-甲氧基红霉素(克拉霉素)在盐酸中脱糖，再在醋酐/吡啶中进行乙酰化得到。本专利技术的制备(I)的方法，包括如下步骤(A)将化合物(II)的11，12位羟基转变成碳酸酯化合物(III)，(B)该碳酸酯化合物(III)再经氧化反应生成化合物(IV)，(C)化合物(IV)经脱水反应制备化合物(I)，其中，步骤(A)中，将化合物(II)与碳酸酯类酰化剂接触使该化合物11，12位羟基转变成碳酸酯化合物(III)。碳酸酯类酰化剂优选光气、双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气(双三氯甲基碳酸酯)。步骤(B)中的氧化反应可以是化学氧化反应或者催化氧化反应。在化学氧化反应中，碳酸酯化合物(III)与氧化剂接触反应生成化合物(IV)。所述的化学氧化方法所用的选自含铬的氧化剂、含锰的氧化剂、含二甲亚砜的氧化剂。优选的含铬的氧化剂包括重铬酸钾(钠)、铬酸、三氧化铬、三氧化铬+吡啶、三氧化铬+叔丁醇、三氧化铬+硫酸。优选的含锰的氧化剂包括高锰酸钾。优选的含二甲亚砜的氧化剂包括二甲亚砜+DCC(二环己基碳二亚胺)、二甲亚砜+EDC(1--3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、二甲亚砜+醋酐、二甲亚砜+光气、二甲亚砜+草酰氯。所述的光气选自双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气(双三氯甲基碳酸酯)。催化氧化是用含贵金属催化剂和氧气。优选的贵金属包括铂、钯；所用的氧气可以来自空气、纯氧。步骤(C)中脱水反应所用的试剂是有机强碱，无机碱。优选的有机强碱包括DBU(1，5-二氮杂二环十一烯-5)；优选的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠。本专利技术的合成方法中，用二氯甲烷作溶剂，只需加入催化量的吡啶，简化了后处理；氧化时以廉价的PCC为氧化剂，其用量相当，但价格仅仅为EDC.HCl价格的千分之一，大大降低了原料成本，且延长反应时间也无副产物生成，精简了后处理过程，反应收率得到了很大的提高，可达到90％，无需要氮气保护，适合大规模工业化生产。术语DBU1，5-二氮杂二环十一烯-5DCC(二环己基碳二亚胺)EDC-3-乙基碳二亚胺盐酸盐]、Jones试剂(三氧化铬+硫酸)等 PCC氯铬酸吡啶盐PDC吡啶二铬酸盐具体实施方式下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。制备例13-脱-6-O-甲基红霉素6-O-甲基红霉素(克拉霉素)10.0g(13.39mmol)分散于250ml1M的HCl的水溶液中，室温下搅拌约5h，用稀氨水调pH至8-9，加入固体氯化钠使溶液达到饱和，过滤，得白色固体6.5g，以乙酸乙酯∶三乙胺(96∶4)为洗脱剂进行柱层析，得白色泡沫状固体5.5克。收率70％，mp 236-240℃IR(KBr)1690，1734cm-11HNMR(CDCl3)δ5.18(dd，1H，C-13H，J＝13.5Hz)，2.97(s，3H，C-6OCH3)，2.25(s，6H，N(CH3)2)ppmMS(ESI)m/e590(M+H)+制备例22’-O-乙酰基-3-脱-6-O-甲基红霉素(II)3-脱-6-O-甲基红霉素(由实施例1得到)1.0g(1.69mmol)溶解于二氯甲烷5ml和三乙胺0.29ml(2.01mmol)中，冰浴下滴加醋酸酐0.32ml(3.36mmol)，加毕后移去冰浴，室温下反应3.5h。加入饱和NaHCO3水溶液25ml，用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，粗品用乙酸乙酯和石油醚(15∶1)重结晶，得到白色松软固体0.85g，收率80％，mp 156-160℃。IR(KBr)1690，1734，1741cm-11HNMR(CDCl3)δ4.85(dd，1H，C-2’CHOAC，J＝18Hz)，3.04(s，3H，C-6OCH3)，2.36(s，6H，N(CH3)2)，2.16(s，3H，OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e632(M+H)+实施例12’-O-乙酰基-3-脱-6-O-甲基-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)2’-O-乙酰基-3-脱-6-O-甲基红霉素(II)0.5克(0.8mmol)溶解于由无水二氯甲烷5ml和无水吡啶0.5ml组成的溶液中，冰浴冷却至零下2℃，滴加溶有三光气0.25g的二氯甲烷2ml溶液，室温搅拌，反应9小时，冰水降温冷却至5℃，滴加NaCl饱和溶液，萃取两次，水洗一次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得棕黄色固体，以石油醚∶丙酮∶三乙胺(10∶4∶1)为洗脱剂，柱层析得米白色固体0.37克，收率70.4％，m.p.92～93℃IR(KBr)3540，1814，1741，1715cm-11HNMR(CDCl3)δ5.0(dd，1H，H13，J＝2.4，10.2Hz)，2.64(s，3H，6-O-CH3)，2.24(s，6H，N(CH3)2)，2.04(s，3H，2’OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e658(M+H)+实施例22’-O-乙酰基-3-脱-6-O-甲基-3-氧代-11，12-碳酸酯红霉素(IV)方法一 2’-O-乙酰基-3-脱-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)2.03g(3.09mmol)搅拌溶解于无水二氯甲烷25ml中，加入PCC 4.1g，油浴30℃加热反应16h，反应液用二氯甲烷25ml稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，水洗一次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂的得到棕色固体。以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品1.90g，收率为90％。m.p.105～106℃IR(KBr)1812.1748，1713cm-11HNMR(CDCl3)δ5.01(dd，1H，H13，J＝1.6，6Hz)，4.73(dd，1H，H2’，J＝4.6，6.3Hz)，4.37(d，1H，H1’，J＝4.6Hz)，4.16(s，1H，H5)，2.67(s，3H，6-OCH3)，2.23(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种大环内酯类半合成抗生素的重要中间体（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（Ａ）将化合物（Ⅱ）的１１，１２位羟基转变成碳酸酯化合物（Ⅲ），（Ｂ）该碳酸酯化合物（Ⅲ）再经氧化反应生成化合物（Ⅳ），（Ｃ）化合物（Ⅳ）经脱水反应生成化合物（Ⅰ）。＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，魏新，孙飘扬，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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