一种大环内酯类抗生素肠溶微丸及其包衣液制造技术

本发明专利技术提供了大环内酯类抗生素肠溶微丸，其适于使用沸腾包衣造粒机制备，其中肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成。另外，本发明专利技术还提供了制备该大环内酯类抗生素肠溶微丸的工艺以及中间材料，如肠溶包衣液等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体而言，本专利技术涉及大环内酯类抗生素的肠溶微丸，其适于使用沸腾包衣造粒机制备。另外，本专利技术还涉及制备该肠溶微丸的工艺以及中间材料，如包衣液等。
技术介绍
大环内酯类抗生素是当前最为常用的抗生素，指的是微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性抗生素物质。主要的品种有红霉素、地红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素等。然而，大环内酯类抗生素多为碱性亲脂性化合物，遇酸不稳定，对胃粘膜刺激性较大，所以其口服制剂通常采用肠溶制剂形式。中国专利第00114205. 4号公开了具有包衣层的颗粒剂，其中包裹的抗生素包括红霉素和罗红霉素等，但是该文献没有深入研究制剂，实施中需要使用多层包衣，而且其中包裹的红霉素等内部药物颗粒粒径较小(40 100目，小于O. 45mm)，使得比表面积较大。中国专利申请第200410006228. 8号公开了一种红霉素微丸型肠溶片，其配方复杂，使用了隔离衣材料、润滑剂和助流剂等，需要多层包裹。中国专利申请第20051005411.0号公开了包括罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素衍生物等的大环内酯类抗生素制剂，但是该文献没有深入研究制剂形式。中国专利第20051013661. 8号公开了一种地红霉素肠溶微丸，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其是通过复杂的丸芯及粘合配方体系增大了内部药物颗粒的粒径，并使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。中国专利申请第200610000667. 7号公开了地红霉素软胶囊，没有提示其他制剂形式。中国专利申请第200810114585. 4号公开了一种地红霉素肠溶颗粒，其不但没有提示红霉素的使用，而且内部药物颗粒的粒径较小(35 45mm,小于O. 5mm),使得比表面积较大。中国专利申请第200910014682. O号公开了一种地红霉素肠溶制剂，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。与本专利技术最为接近的中国专利200810069467. 6号公开了一种红霉素肠溶胶囊，其内含肠溶微丸，配方以及制备流程都比较简单，但是配方中使用了蓖麻油；而且制备该肠溶微丸需要使用BZJ-1000E II型离心式包衣造粒机，而离心式包衣造粒机综合成本(包括价格及运行和维护成本)较沸腾式包衣造粒机高得多，国内药厂较少配备，另外微丸粒径较小(O. 6 O. 8mm)，使得比表面积较大。另外，中国专利申请第201010216768. 4号公开了一种红霉素肠溶片，配方较为复杂，尤其是也使用了蓖麻油。本专利技术人在长期研究和实践的基础上，发现采用中国专利200810069467. 6号公开的肠溶包衣液配方并不适合国内普遍采用的沸腾式包衣造粒机来制备，而本专利技术人通过从天文数字般的药用辅料中优化出特定的配方可以低成本地制备，更令人意外的是，本专利技术人优化的配方甚至比上述专利的配方还简单(避免使用了蓖麻油)，进一步减少了成本，而且可以适用于多种大环内酯类抗生素的肠溶微丸的制备，并且得到的内部药物颗粒较大，使得比表面积较小，结合沸腾式包衣造粒机的特点，可以以较少的包衣材料均匀包裹内部药物颗粒。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于采用沸腾式包衣造粒机来生产合格的肠溶微丸，由此从天文数字般的药用辅料中优化出特定的配方，而且令人意想不到的是，其中肠溶包衣液的配方较之最接近的现有技术省略了蓖麻油等成分，另外由此制备的肠溶微丸的丸芯颗粒较大。另外，本专利技术还提供了制备该大环内酯类抗生素肠溶微丸的工艺以及中间材料，如包衣液等。 具体而言，在第一方面，本专利技术提供了大环内酯类抗生素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣层，其特征在于，所述丸芯由大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，所述包衣层是用沸腾包衣机将肠溶包衣液喷在所述丸芯表面而制成的，其中所述肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成的，其中大环内酯类抗生素不是红霉素。在本专利技术中，优选大环内酯类抗生素选自地红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素和其混合物，也优选大环内酯类抗生素是地红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和柱晶白霉素之一种或多种与红霉素的混合物。其中，混合物可以是按任意比例混合的，优选是等比例混合的。在本专利技术的具体实施方式中，大环内酯类抗生素选自地红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素。在本专利技术中，沸腾式包衣造粒机(简称为沸腾包衣机)又称沸腾制粒包衣机，具有制药机械领域通常的含义，通过其中的喷枪将包衣液雾化喷射到到要包裹的颗粒表面，并蒸发掉包衣液中的液体形成固化的包衣层。当前，沸腾包衣机是我国制药企业最常见使用的设备之一，有大量商业化的途径可以购买得到，如，BF120B型沸腾包衣机。由此，在本专利技术中，优选所述沸腾包衣机是BF120B型沸腾包衣机。在本专利技术中，优选所述乙醇溶液是高浓度的乙醇溶液，即浓度大于80% (w/w)的乙醇溶液，更优选是浓度大于90% (w/w)的乙醇溶液，如，95% (w/w)的乙醇溶液。在本专利技术中，优选丸芯和包衣层的重量比为I : O. 05 O. I。这样较少的包衣层可以有效节约包衣材料的使用，降低成本。包衣层的重量可以通过制备完成的肠溶微丸和初始的丸芯进行比较而得到。在本专利技术的具体实施方式中，丸芯和包衣层的重量比为I O. 06 O. 09。优选丸芯的体积较大，这样可以使丸芯的比表面积较小，结合沸腾式包衣造粒机的特点，可以以较少的包衣材料均匀包裹丸芯而仍旧能生产合格的产品。因此在本专利技术中，优选丸芯的颗粒直径为O. 85 I. 4毫米。在本专利技术的具体实施方式中，优选丸芯的颗粒直径为O. 9 I. 2毫米。在本专利技术中，优选大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000 150 300 3 15。重量比也可以通过重量份(简称为份)来表示，例如优选大环内酯类抗生素1000份、糊精150 300份和羟丙基甲基纤维素3 15份，这仅仅表示所述的物质之间的重量比利关系。在本专利技术的具体实施方式中，大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000 200 6。由于上述物质均为固体，因此可以将大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维 素在液体中混合均匀，然后干燥蒸发液体。在本专利技术的具体实施方式中，将大环内酯类抗生素和糊精混合，再加入羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，然后挤出并滚圆成颗粒，最后干燥制成丸芯。在本专利技术中，优选聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为I : O. 15 O. 25 O. 15 O. 25 13 25。根据本专利技术人的实验，这一配方适合沸腾式包衣造粒机进行生产合格的肠溶微丸产品。在本专利技术的具体实施方式中，聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为I : O. 15 O. 25 O. 15 O.25 : 15 22。本专利技术还提供了大环内酯类抗生素肠溶微丸制剂，其包括本专利技术第一方面所述的大环内酯类抗生素溶微丸。本专利技术第一方面所述的大环内酯类抗生素肠溶微丸可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
大环内酯类抗生素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣层，其特征在于，所述丸芯由大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，所述包衣层是用沸腾包衣机将肠溶包衣液喷在所述丸芯表面而制成的，其中所述肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温？80和乙醇溶液(优选是浓度大于80％(w/w)的乙醇溶液，如95％(w/w)的乙醇溶液)组成，其中大环内酯类抗生素不是红霉素。

【技术特征摘要】
1.大环内酯类抗生素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣层，其特征在于，所述丸芯由大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，所述包衣层是用沸腾包衣机将肠溶包衣液喷在所述丸芯表面而制成的，其中所述肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液(优选是浓度大于80% (w/w)的乙醇溶液，如95% (w/w)的乙醇溶液)组成，其中大环内酯类抗生素不是红霉素。2.权利要求I所述的大环内酯类抗生素肠溶微丸，其中丸芯和包衣层的重量比为I O. 05 O. 1，优选为 I : O. 06 O. 09。3.权利要求I所述的大环内酯类抗生素肠溶微丸，其中丸芯的粒径为O.85 I. 4毫米，优选为O. 9 I. 2毫米。4.权利要求I所述的大环内酯类抗生素肠溶微丸，其中大环内酯类抗生素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000 150 300 3 15，优选为1000 200 6。5.权利要求I所述的大环内酯类抗生素肠溶微丸，其中聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为I : O. 15 O. 25 O. 15 O. 25 13 25，优选为 I : O. 15 O. 2...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱菊红，钱艳芬，金鑫，王旦，周益成，
申请(专利权)人：浙江丽水众益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：