本发明专利技术公开了一种制药技术领域的纳米颗粒混悬液包油-油包油-油包固制备微球的方法，该方法制备的微球包括药物、聚合物、药用辅料、纳米颗粒，各组分重量含量为：药物的重量百分比为0.01％-40％，纳米颗粒的重量百分比为0.01％-40％，聚合物的重量百分比为20％-99.98％，药用辅料的重量百分比为0-30％。本发明专利技术将药物颗粒加到聚合物有机溶液中进行乳化，并将所得乳液加入亲水油相搅拌混合，然后选择纳米颗粒混悬液做表面活性剂球，最后在另一大水相中硬化，除去有机溶剂并收集微球。本发明专利技术避免了用常规的W/O，W/O/W，或S/O/O的方法制备微球引起的组织相容性问题，制备的微球具有增强细胞黏附、减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化的作用，可以运用到各种药物缓释或控释微球的制备及疾病的治疗中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药
的微球及其制备方法，尤其涉及一种纳米颗粒混悬液包油-油包油-油包固(S/0/0/S)制备微球的方法。
技术介绍
制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释长效剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等。关于微球制剂的制备方法，MengShi 等(Journal of Controlled Release,89(2003),167-177]报道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和环孢霉素A(CyA)包封在PLGA/PLA壳-核微球里，其利用W/0/W最见的复乳法来制备双层微球，而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手，容易导致水溶性的蛋白在该界面的聚集，同样致使包封率不高，存在不完全释放和突释等缺陷。Morita T.等(Journal of Controlled Release, 69 (2000),435-444)用聚乙二醇作为蛋白微粉化的赋形剂(即表面活性剂)，然后用水包油-油包固体的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里，该文献虽然利用新S/0/W乳化法制备载蛋白微球，但只是改变了表面活性剂，将以前报道较多的PVA，改为PEG。这种改变仍不能克服包封率低，及疏水性表面所引起的局部微囊化及炎症的缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种及其制品，以解决现有技术中微球制剂包封率低、疏水性表面会引起局部微囊化及炎症的缺点。本专利技术的技术方案如下一种，包括如下步骤(I)将药物或药物和药用辅料制备成药物颗粒，所述药物在药物颗粒中的重量百分比为0. 1% -100%，较优的为10% -60% ；(2)将药物颗粒按照重量比为I : 1-100分散在浓度为O. 5% -99. 98% (w/w)的聚合物有机溶液中形成均匀的混悬液，即油包固(s/o)乳液；其中聚合物有机溶液的浓度以5% -30% (w/w)为佳，分散方式可选择乳化、涡旋或超声等，分散时间较佳为1-5分钟；(3)将步骤⑵形成的油包固乳液加到亲水油相中并乳化形成油包油-油包固(S/0/0)复乳，乳化方法可为搅拌、涡漩或超声0. 1-5分钟；(4)将步骤(3)形成的油包油-油包固(S/0/0)复乳加入到重量百分比浓度为1%-80%的纳米颗粒混悬液中或添加有0.5%-5% (w/w)表面活性剂的上述混悬液中乳化，形成纳米颗粒混悬液包油-油包油-油包固(S/0/0/S)复乳；其中纳米颗粒浓度以20% -70%为佳，加入方式可为滴加、一次性加入、喷雾方式加入或倒入等；乳化方式可选择乳化、涡旋或超声等，乳化时间为O. 1-5分钟；(5)将所述纳米颗粒混悬液包油-油包油-油包固(S/0/0/S)复乳转移到浓度为1% -10% (w/w)无机盐溶液固化l_4h，该无机盐可选自氯化钠、氯化钾、硝酸钾或碳酸钠等，转移方式可为滴加、一次性加入、喷雾方式加入或倒入等；(6)将步骤(5)所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干得到表面自组装有纳米颗粒的微球，通常洗涤时可采用水或乙醇或乙醇和水的混和液进行洗涤3-5 次。较佳地，所述药物颗粒选自亲水性的药物颗粒，药物载入到药物辅料中制备的颗 粒，或疏水性的药物通过制剂的方法制备成的不溶于有机溶剂的颗粒中的一种；所述药物颗粒的粒径为O. 2-10 μ m,优选O. 5-5 μ mm。较佳地，所述药物包括小分子药物和大分子药物，所述小分子药物为化学药物，所述大分子药物为生物大分子药物；所述小分子药物选自肿瘤化疗类药物或抗生素类药物，其中肿瘤化疗类药物选自阿霉素、环磷酰胺、更生霉素、博莱霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡钼、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、顺钼、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、苯芥胆留醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、长春碱、长春新碱、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺或氟他胺及其衍生物中的一种；抗生素类药物选自环孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、或盐酸依匹斯汀中的一种。所述药用辅料为注射用药用辅料，可选自小糖类(如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖或乳糖等)、多羟基类化合物(如甘露醇、山梨醇、甘油、1，2_丙二醇、赤鲜糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷或聚吡咯烷酮等)、多糖类化合物(如葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素或环糊精物质等)、氨基酸化合物(如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸或组氨酸等)、或无机盐类物质(如锌盐、钙盐、铜盐、镁盐或钥盐等)的一种或任意组合。较佳地，所述生物大分子药物选自蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸、或脂质体药物中的一种或几种，其中所述蛋白大分子药物为生长素、促红细胞生成素(EPO)、重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、疫苗、干扰素(IFN)、生长素(GH)、胰岛素(Insulin)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板生长因子(TOGF)、内皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、骨衍生性生长因子(BDGF)、骨形成蛋白(BMP)、组织多肽抗原(TPA)、抗体(antibody)、凝血因子VIII (VIII)或凝血因子IX遗传因子等的一种或几种；所述的核酸为反义核苷酸(anti-RNA)、小分子RNA(RNAi)或基因(DNA)等的一种或几种。较佳地，所述步骤(2)中，所述聚合物有机溶液中的聚合物选自聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)、聚羟基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)和聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)中的一种或几种，有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿、或丙酮中的一种或几种，其中有机溶剂以二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈中一种或几种组合的有机溶液为佳；所述步骤(3)中，所述亲水油相选自乙二醇、甘油和丙三醇中的一种或几种，如果选择它们的混合物，则可为任意混合比，其中亲水油相与油包水(W/0)乳液的体积比较佳的为2-10 ；所述步骤(4)中，所述纳米颗粒混悬液选自有机纳米颗粒水混悬液、无机纳米颗粒水混悬液或上述两种混悬液的混合液；其中有机纳米颗粒选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡萄糖纳米颗粒等，无机纳米颗粒选自二氧化娃纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、轻基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二·招纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒、银纳米颗粒等的一种或多种。较佳地，所述聚合物有机溶剂中还添加有O. 1%-20% (w/w)聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(po Ioxmer)。较佳地，所述的步骤(3)中，所述表面活性剂选自聚乙烯醇PVA、聚乙二醇PEG、聚乙烯吡咯烷酮PVP、泊洛沙姆poloxmer、聚三梨醇、乙基纤维素EC、或吐温的一种或几种。一种纳米颗粒混悬液包油-油包油-油包本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种纳米颗粒混悬液包油？油包油？油包固制备微球的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将药物或药物和药用辅料制备成药物颗粒，所述药物在药物颗粒中的重量百分比为0.1％？100％；(2)将药物颗粒按照重量比为1∶1？100分散在浓度为0.5％？99.98％(w/w)的聚合物有机溶液中形成均匀的混悬液，即油包固乳液；(3)将步骤(2)形成的油包固乳液加到亲水油相中并乳化形成油包油？油包固复乳；(4)将步骤(3)形成的油包油？油包固复乳加入重量百分比浓度为1％？80％的纳米颗粒混悬液中或添加有0.5％？5％(w/w)表面活性剂的1％？80％(w/w)的纳米颗粒混悬液中乳化，形成纳米颗粒混悬液包油？油包油？油包固复乳；(5)将所述纳米颗粒混悬液包油？油包油？油包固复乳转移到浓度为1％？10％(w/w)无机盐溶液固化1？4h；(6)将步骤(5)所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干得到表面自组装有纳米颗粒的药物微球。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：袁伟恩，金拓，吴飞，张奇昕，洪晓芸，徐建雄，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：
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