本发明专利技术公开了一种纳米药物微球，它包含药物、纳米颗粒、聚合物和药用辅料。本发明专利技术还提供了纳米药物微球的制备方法，该方法将药物和药用辅料制备成纳米药物，将所述纳米药物加到含有聚合物的有机溶剂混合溶液中进行乳化，然后将油包纳米药物混悬液加到含纳米颗粒或含纳米颗粒和表面活性剂的水混悬液中进行乳化得到纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳，最后将所得复乳固化，离心收集微球。本发明专利技术选择了合适的聚合物材料和微球制备方法，制备的微球包封率高，其表面自组装的一层纳米颗粒具有增强细胞黏附作用，以及减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化的作用，本发明专利技术方法可以运用到各种药物缓释或控释微球的制备中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物微球制剂，具体地说，是一种纳米颗粒混悬液包油一油包纳米药物(Ν/0/Ν)微球，属于制药
技术介绍
制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈，还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释或控释剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病灶，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等。 关于微球制剂的制备方法，Shi等利用 W/0/W 方法把牛血清白蛋白(BSA)和环孢霉素A (CyA)包封在P0E/PLGA壳一核微球里，该方法利用最常见的W/0/W复乳法来制备双层微球，而该复乳的油水界面是公认的蛋白杀手，容易导致水溶性的蛋白在该界面聚集，同样致使包封率不高，存在不完全释放和突释等缺陷。Morita 等用聚乙二醇(PEG)作为蛋白微粉化的赋形剂，即表面活性剂，然后用水包油一油包固体的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里，该文献虽然利用新的s/0/w乳化法制备载蛋白微球，但只是改变了表面活性剂，将以前报道较多的聚乙烯醇(PVA)改为聚乙二醇(PEG)，这种改变仍不能克服包封率低，疏水性表面易引起局部微囊化及炎症的缺点。用常规的S/0、S/0/W和S/0/0方法制备的微球，由于表面疏水，容易导致体内组织微囊化及炎症等副作用，且药物突释易造成药物本身的毒副作用。关于纳米颗粒混悬液包油一油包纳米药物(Ν/0/Ν)微球，目前还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种纳米颗粒混悬液包油一油包纳米药物(Ν/0/Ν)微球，以解决现有技术中微球制剂包封率低，不完全释放和突释，疏水性表面会引起局部微囊化及炎症的缺点。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是 一种纳米药物微球，所述微球的表面自组装有一层纳米颗粒，微球中药物的重量百分比为0. 01% — 40%，纳米颗粒的重量百分比为0. 01% — 96%，聚合物的重量百分比为3. 65% —99. 98%，药用辅料的重量百分比为0% - 30%，微球的粒径为I 一 500 Mm。所述的药物包括小分子药物和大分子药物，所述的小分子药物为化学药物，可选自肿瘤化疗类药物、治疗血管瘤的药物或抗生素类药物中的一种，所述的大分子药物为生物大分子药物，可选自蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸或脂质体药物中的一种或几种，所述的药用辅料为注射用药用辅料，所述微球的粒径为10 - 100 Mffl。所述的肿瘤化疗类药物选自阿霉素、环磷酰胺、更生霉素、博莱霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡钼、卡莫司汀、司莫司汀、顺钼、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、苯芥胆留醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、长春碱、长春新碱、它莫西芬、哌泊舒凡、环磷酰胺或氟他胺及其衍生物中的一种，所述的治疗血管瘤的药物选自泼尼松、普萘洛尔或雷帕霉素中的一种，所述的抗生素类药物选自环孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星或盐酸依匹斯汀中的一种。所述的生物大分子药物选自促红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、疫苗、干扰素、生长激素、胰岛素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素生长因子、血管内皮细胞生长因子、血小板生长因子、内皮生长因子、神经生长因子、骨衍生性生长因子、骨形成蛋白、组织多肽抗原、抗体、凝血因子VIII、凝血因子IX、遗传因子、反义核苷酸、小分子RNA或基因中的一种或几种。 所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，可选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化娃纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、轻基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二招纳米颗粒、碳酸韩纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒中的一种或几种。所述的聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸一羟基乙酸、聚乳酸一聚乙二醇、聚羟基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇或聚己内酯一聚乙二醇中的一种或几种。所述的微球采用以下步骤制备而成 (1)将药物和药用辅料制备成纳米药物，所述药物在纳米药物中的重量百分比为O. 1% - 90%,药用辅料在纳米药物中的重量百分比为0% - 20 % ； (2)将步骤(I)制备的纳米药物按照1:1一 1:10的重量比分散在重量百分比浓度为O.5% - 80%聚合物的有机溶剂混合溶液中，形成均匀的混悬液，即油包纳米药物混悬液； (3)将步骤(2)形成的油包纳米药物混悬液加入到含重量百分比为1%— 80%纳米颗粒的水混悬液或含重量百分比为1% - 80%纳米颗粒和重量百分比为O. 5% - 5%表面活性剂的水混悬液中，进行乳化，形成纳米颗粒混悬液包油一油包纳米药物复乳； (4)将所述纳米颗粒混悬液包油一油包纳米药物复乳转移到含重量百分比为1%— 10%无机盐的水溶液中固化I 一 4小时； (5)将步骤(4)所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干，得到表面自组装有纳米颗粒且内部含有纳米药物的微球。步骤(I)中所述的纳米药物的制备包括以下步骤 将药物和药用辅料溶解在水中，然后加入多孔纳米颗粒，搅拌使得药物和药用辅料充分吸附在多孔纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成纳米药物；或 将药物和药用辅料溶解在水中形成药物水溶液，然后将药物水溶液转移到聚乙二醇水溶液中，充分混匀后于冰箱中预冻，之后冻干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并离心除去聚乙二醇得到纳米药物。步骤(2)中所述的有机溶剂混合溶液中还添加有重量百分比为O. 1% - 20%的聚乙二醇或泊洛沙姆，所述的聚合物重量百分比浓度为5% - 30%，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一种或几种。步骤(3)中所述的纳米颗粒重量百分比浓度为20% — 70%，所述的表面活性剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚山梨醇、乙基纤维素或吐温中的一种或几种。本专利技术的有益效果在于 I、本专利技术选择了合适的聚合物材料和制备微球的方法，制备的微球包封率高达80%以上，并且这种表面自组装有一层纳米颗粒的微球具有增强细胞黏附的作用，以及减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化的作用。2、采用本专利技术方法制备的微球，其粒径大小可以根据不同需要从I μ m到500 μπι进行调控，且制备过程不污染环境。 3、本专利技术方法制备的微球，大大降低了药物突释，药物几乎完全释放，可以达到零级释放，释放的纳米药物可以局部高效被病变细胞摄取，从而减少药物本身的毒副作用，同时可以使药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性即不失活。4、采用本专利技术方法制成的微球制剂，其微粒表面光滑圆整，颗粒规整无粘连，其冻干粉剂为白色细腻、疏松的粉体，不会塌陷、不粘连，再分散性良好，可以运用到各种药物缓释或控释微球的制备及疫苗的佐剂制备中。附图说明附图I是本专利技术实施例I制备所得微球的扫描电镜(SEM)照片。附图2是本专利技术实施例I制备所得微球的体外释放曲线。附图3是本专利技术实施例I制备所得微球的抗菌作用效果曲线。附图4是本专利技术实施例I制备所得微球的抗癌作用效果曲线。附图5是本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种纳米药物微球，其特征在于，所述微球的表面自组装有一层纳米颗粒，微球中药物的重量百分比为0.01%－40%，纳米颗粒的重量百分比为0.01%－96%，聚合物的重量百分比为3.65%－99.98%，药用辅料的重量百分比为0%－30%，微球的粒径为1－500？μm。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：强金伟，袁伟恩，
申请(专利权)人：复旦大学附属金山医院，
类型：发明
国别省市：
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