曲普瑞林微球药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种曲普瑞林缓释微球，所述微球含有曲普瑞林或其盐，丙交酯-乙交酯共聚物，和葡萄糖或甘露醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】曲普瑞林微球药物组合物
本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及曲普瑞林长效缓释微球组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
促性腺激素释放激素(GnRH)，又称黄体激素释放激素(LHRH)，是与生殖功能密切相关的十肽激素。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90min一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。目前临床上使用的LHRH及其类似物有曲普瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等。曲普瑞林是合成的LHRH类似物，其结构的改良是将天然LHRH中的第六位甘氨酸用D-色氨酸取代；其生物活性为天然LHRH的100倍，在治疗前列腺癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、乳腺癌等疾病效果显著。根据曲普瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期给药，因此为了提高患者的顺应性，被开发成长效缓释制剂。目前上市的曲普瑞林长效缓释制剂为微球注射剂，有每4周给药I次，每12周给 药1次，每24周给药I次的产品。由于曲普瑞林需长期大剂量给药时，才能导致性腺分泌性激素能力下降，性器官萎缩，达到治疗激素依赖性前列腺癌等疾病的目的[陈庆华等，多肽、蛋白质药物的微球给药系统研究进展，国外医学药学分册，1997，24 (3):129-133]，因此，曲普瑞林微球不同于其他药物微球，即初始释放越小越好，而理想的曲普瑞林长效微球制剂注射后，需要有较大的初始释放，以维持给药后期的药效。已上市的几种LHRH类似物微球多为这种释药模式，如亮丙瑞林微球，I~2天初始释放达20%以上[陈庆华等，多肽、蛋白质药物的微球给药系统研究进展，国外医学药学分册，1997,24(3) =129-133], Debio公司的双羟萘酸曲普瑞林微球，I~2天的释药达到40%以上，给药初期血浆睾酮浓度升高，大约第4天达到最大值，然后下降至去势水平，从而发挥药效[美国FDA资料，FDA申请号:(NDA)020715]。但是采用复乳化-溶剂挥发法制备曲普瑞林微球，微球初始释放量很小，不能使药物到体内后尽快发挥药效，因此仍需要开发一种具有较高初始释放量特性的曲普瑞林缓释微球。
技术实现思路
本专利技术中描述的实施例是关于含葡萄糖或甘露醇的曲谱瑞林微球。因此，药物在体内的初始释放量被提高，从而促使药物尽快地起效。本专利技术提供了一种曲普瑞林缓释微球药物组合物，曲普瑞林微球中含有曲普瑞林或其盐、丙交酯-乙交酯共聚物和葡萄糖或甘露醇。其中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.1-10%，或0.5-10%,或0.5-5%，或0.5-2%，或I %。其中曲普瑞林或其盐重量含量为1-30%，或2-20%，或5-15%;丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为60-98.9 %，或75-97.8 %，或83-94.5 %。具体地，所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为1-30%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为60-98.9%，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.1-10%所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为2-20%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为70-97.5 %，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-10%。所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为2-20%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为75-97.5 %，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-5%。[0011 ] 所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为5-15 %，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为8 3-94.5 %，葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-2%。所述曲普瑞林缓释微球药物组合物，含有曲普瑞林或其盐重量含量为10%，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为89 %,葡萄糖或甘露醇重量含量为I %。所说的微球(microspheres)是指药物溶解和/或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，微球粒径范围一般为I~500 μ m，一般制备成混悬剂供注射用。丙交酯-乙交酯共聚物,英文名称为Poly (lactide-co-glycolide),简称PLGA。所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为100:0-40:60，或90:10 — 40:60，或75:25 — 40:60，或 60:40-40:60,或 50:50。PLGA的特性粘度为0.10-0.70dL/g,优选范围0.15-0.50dL/g,最佳范围0.20-0.35dL/g。PLGA的特性粘度(intrinsic viscosity)测定方法:将PLGA用氯仿配制成约0.5% (w/v)的溶液，于30°C采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。本专利技术所说的PLGA分子量可以是为5，000-100，000道尔顿，优选为10，000-75, 000道尔顿，更优选15，000-40, 000道尔顿。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量'为方便描述，下文对PLGA丙交酯和乙交酯的摩尔比以及特性粘度在其括号中进行表示。如“PLGA(75/25，0.5,75000) ”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25，特性粘度为0.5dL/g，分子量为75000道尔顿的丙交酯乙交酯共聚物。本专利技术所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算:载药量=[微球中药物量/(微球中药物量+高分子量)]X 100%。本专利技术所提供的缓释微球中曲普瑞林的盐可以是醋酸盐等水溶性盐。本专利技术提供的曲普瑞林缓释微球采用常规的复乳化-溶剂挥发法制备，所说的葡萄糖或甘露醇添加至内水相，优选方法如下:将PLGA溶于二氯甲烷形成油相，称取曲普瑞林、葡萄糖或甘露醇溶于去离子水形成水相；将水相加入油相中，剪切乳化，得w/o初乳。初乳再加入到聚乙烯醇(PVA)溶液中，均质乳化，得w/o/w复乳，然后除去有机溶剂，洗涤、过滤得到微球。本专利技术进一步提供了曲普瑞林微球在制备治疗前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症、子宫肌瘤药物中的应用。本专利技术所提供的微球可以制备成无菌粉末形式，所述无菌粉末含有曲普瑞林微球组合物和甘露醇，可以采取如下方法制备:取缓释微球组合物，注射用水冲洗，转移至冻干盘中，加入甘露醇和适量注射用水，置冷冻干燥机中冻干；冻干品经过筛混匀，无菌分装，轧盖，即得无菌粉末。在向患者给药前，将无菌粉末混悬于一种药学可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助悬剂、PH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂中的一种、或几种及注射用水组成，所述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甘油中的一种或多种，所述等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯系列(聚山梨酯80、聚山梨酯60等)，或两侧接聚(乙烯醇)的聚(丙烯醇)三嵌段共聚物，商品名为泊洛沙姆(如泊洛沙姆188等)。本专利技术提供的曲普瑞林缓释微球采取肌肉或皮下注射，给药剂量为3.75mg/28d,(以曲谱瑞林计)。【附图说明】图1:试验例I曲普瑞林微球本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲普瑞林缓释微球药物组合物，所述微球含有曲普瑞林或其盐，丙交酯‑乙交酯共聚物，和葡萄糖或甘露醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.22 CN 201110435894.31.一种曲普瑞林缓释微球药物组合物，所述微球含有曲普瑞林或其盐,丙交酯-乙交酯共聚物，和葡萄糖或甘露醇。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为 0.1-10%，或 0.5-10%，或 0.5-5%，或 0.5-2%，或 1%。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为1_30%。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为60-98.9%。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为1_30%，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为60-98.9%，曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.1-10%。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为2-20%，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为70-97.5%,曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-10%。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微球中曲普瑞林或其盐重量含量为2-20%，曲谱瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为75-97.5%,曲谱瑞林微球中葡萄糖或甘露醇重量含量为0.5-5%。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于曲谱瑞林微...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙考祥，宋涛，王麒麟，韩婕，王涛，韩江彬，张剑钊，王树江，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37