本发明专利技术公开了一种由取代嘧啶分子修饰的金纳米颗粒在制备抗凝血剂或抗血小板剂中的用途。所述修饰金纳米颗粒的取代嘧啶分子为2-巯基-4,6-二氨基嘧啶、2-巯基-4-氨基嘧啶或2-巯基4,6-二羟基嘧啶之中的一种或至少两种的混合。本发明专利技术将没有抗凝活性的取代嘧啶部分和没有抗凝活性的金纳米颗粒通过S-Au键相连，并首次应用于抗凝领域，所得的取代嘧啶修饰的金纳米颗粒取得了出乎意料的抗凝效果，且制备方法简单，所述纳米颗粒粒径分布小，颗粒在水中分散性好，在正常剂量下不会引起出血副作用，可以用于制备抗凝血剂或抗血小板剂。
【技术实现步骤摘要】
一种金纳米颗粒在制备抗凝血剂或抗血小板剂中的应用
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种金纳米颗粒的应用，更具体地，涉及一种取代嘧啶修饰的金纳米颗粒在制备抗凝血剂或抗血小板剂中的用途。
技术介绍
静脉血栓是人类因心血管相关疾病死亡的第三大杀手，而抗凝血药物是目前最有效的预防和治疗药物(Mackman,N.,Nature2008,451(7181),914-918)。目前常用的抗凝血药物肝素和华法林钠等容易在使用过程中造成出血等副作用，且容易和其他事物和药物发生相互作用，影响药效的发挥，使用时需要对其进行药物监测(Goldhaber,S.Z.；Bounameaux,H.,Lancet2012,379(9828),1835-1846；Palareti,G.,etal.,Lancet1996,348(9025),423-428)。人们一直想通过研制新型抗凝血药物来解决传统药物中出现的问题，但是进展缓慢，并且很难替代现有药物(Apostolakis,S.,etal.,Cardiovasc.Ther.2011,29(6),e12-e22)。金纳米颗粒具有很多优点，例如尺寸可控，表面容易修饰，生物相容性好，目前被广泛用于生物医药研究领域(Boisselier,E.；Astruc,D.,Chem.Soc.Rev.2009,38(6),1759-1782)。在金纳米颗粒众多优势中，其多价效应尤其引人注意，已经被应用与很多药物的研发和创新中。比如将一些抗癌药物分子(肿瘤坏死因子或者紫杉醇)修饰在金纳米颗粒表面，可以达到比原药更强的抗肿瘤效果，并且可以逆转某些肿瘤对这些药物的耐药性(Paciotti,G.F.,etal.,DrugDeliv.2004,11(3),169-183；Paciotti,G.F.,etal.,DrugDev.Res.2006,67(1),47-54)，这主要是因为金纳米颗粒比表面积大，且容易修饰，所以可以连接很多药物分子，提高药物局部浓度，增强药效。且金纳米颗粒生物相容性好，尺寸较小，可靶向肿瘤组织，减少药物毒副作用，且由于尺寸效应不易被细胞排出，可逆转肿瘤耐药性。类似的现象也在抗生素药物的研究中被发现，将万古霉素连接在金颗粒表面可以逆转细菌的耐药性，降低最小抑菌浓度(MIC)(Gu,H.,etal.,NanoLett.2003,3(9),1261-1263)。不仅如此，某些无活性的小分子，比如一些抗菌药物前体小分子，修饰在金颗粒表面也会发挥强大的抗菌作用，不仅可以对抗超级细菌，还不容易诱导细菌产生耐药性(Zhao,Y.,etal.,J.Am.Chem.Soc.2010,132(35),12349-12356)。专利CN102188383公开了一种氨基嘧啶修饰的金纳米颗粒，其可广泛地用于抗菌药物的制备。此外，某些抗病毒药物的前体修饰在金颗粒表面可以抑制HIV-1病毒所造成的细胞融合(Bowman,M.C.,etal.,J.Am.Chem.Soc.2008,130(22),6896-6897)。目前将金纳米颗粒的多价效应应用在开发新型抗凝血药物的研究还很少。人们将凝血酶、核酸配适体或者肝素连接在金纳米颗粒表面，确实可用于提高抗凝参数，但是这种方法很难控制表面配体的数量，对其是否会造成出血也没有进行评价(Liao,Y.J.,etal.,Langmuir2012,28(24),8944-8951；Hsu,C.L.,etal.,Chem.Eur.J.2011,17(39),10994-11000；Shiang,Y.C.,etal.,Adv.Funct.Mater.2010,20(18),3175-3182)。嘧啶这种小分子是很多治疗性药物的前药，可以利用其合成抗菌药以及抗凝药物等(Lagorio,S.H.,etal.,Eur.J.Med.Chem.2006,41(11),1333-1338；Gangjee,A.,etal.,J.Med.Chem.2007,50(13),3046-3053；Bruno,O.,etal.,Bioorg.Med.Chem.2006,14(1),121-130)。取代嘧啶可以被可控地连接于金纳米颗粒表面，所得颗粒物理化学稳定，并且可以发挥强大的抗菌作用(Zhao,Y.,etal.,J.Am.Chem.Soc.2010,132(35),12349-12356)。同时嘧啶也是目前在研究的一些抗凝药物的合成前体，这些抗凝药物在前期研究中显示出了比现有药物更为有效的抗凝活性，且不容易造成出血副反应，但是合成过程过于复杂(Abdelhafez,O.M.,etal.,Bioorg.Med.Chem.2010,18(10),3371-3378)。因此，本领域急需寻找一种具有优异抗凝效果、不造成出血副反应且合成方便的新型抗凝药物。
技术实现思路
本专利技术首次将取代嘧啶修饰的金纳米颗粒应用于抗凝血剂或抗血小板剂的制备，取得了出乎意料的抗凝效果。本专利技术的目的在于提供一种由取代嘧啶分子修饰的金纳米颗粒在制备抗凝血剂或抗血小板剂中的用途。所述取代嘧啶分子修饰的金纳米颗粒为取代嘧啶部分和金纳米颗粒通过S-Au键相连所形成的纳米颗粒。所述修饰金纳米颗粒的取代嘧啶分子为2-巯基-4,6-二氨基嘧啶、2-巯基-4-氨基嘧啶或2-巯基-4,6-二羟基嘧啶之中的一种或多种的混合。即所述纳米颗粒中的金元素可结合一种取代嘧啶分子，也可通过其多价效应结合两种或更多上述取代嘧啶分子。单一氨基嘧啶分子修饰的金纳米颗粒包含2-巯基-4,6-二氨基嘧啶修饰的金纳米颗粒(简称Au_DAPT)，2-巯基-4-氨基嘧啶修饰的金纳米颗粒(简称Au_APT)和2-巯基-4,6-二羟基嘧啶修饰的金纳米颗粒(简称Au_DHPT)；混合氨基嘧啶分子修饰的金纳米颗粒包含2-巯基-4,6-二氨基嘧啶和2-巯基-4-氨基嘧啶共同修饰的金纳米颗粒(简称Au_DAPT/APT)，2-巯基-4,6-二氨基嘧啶和2-巯基-4,6-二羟基嘧啶嘧啶共同修饰的金纳米颗粒(简称Au_DAPT/DHPT)，2-巯基-4-氨基嘧啶和2-巯基-4,6-二羟基嘧啶共同修饰的金纳米颗粒(简称Au_APT/DHPT)和上述三种氨基嘧啶分子共同修饰的金纳米颗粒(简称Au_DAPT/APT/DHAPT)。优选地，所述修饰金纳米颗粒的取代嘧啶分子为2-巯基-4,6-二氨基嘧啶(简称Au_DAPT)。所述取代嘧啶分子修饰的金纳米颗粒中，取代嘧啶部分没有抗凝活性，未取代的金纳米颗粒也没有抗凝活性，然而当取代嘧啶部分中的巯基与金元素通过S-Au键相连时，所得的取代嘧啶修饰的金纳米颗粒取得了出乎意料的抗凝效果。所述金纳米颗粒中金元素与取代嘧啶分子的摩尔含量比为1:0.5～1:2。例如1：0.5，1：0.75，1：1，1：1.5或1：2。对其中摩尔含量比不同的金纳米颗粒进行电镜图片扫描，经分析可知当Au和取代嘧啶的摩尔含量比过大时，所得的金纳米颗粒粒径较大，较易发生团聚现象。当Au和取代嘧啶的摩尔含量比为1:0.5到1:2时，金纳米颗粒分散性较好，同时当Au和取代嘧啶的摩尔含量比为1:1时，其表面分子密度最高，具有更好的抗凝效果。优选地，所述金纳米颗粒中金元素与取代嘧啶分子的摩尔含量比为1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由取代嘧啶分子修饰的金纳米颗粒在制备抗凝血剂或抗血小板剂中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种由取代嘧啶分子修饰的金纳米颗粒在制备抗凝血剂中的用途，所述修饰金纳米颗粒的取代嘧啶分子为2-巯基-4,6-二氨基嘧啶、2-巯基-4-氨基嘧啶或2-巯基-4,6-二羟基嘧啶之中的一种或至少两种的混合；所述取代嘧啶分子修饰的金纳米颗粒为取代嘧啶部分和金纳米颗粒通过S-Au键相连所形成的纳米颗粒；所述金纳米颗粒中金元素与取代嘧啶分子的摩尔含量比为1:0.5～1:2；所述金纳米颗粒平均粒径的范围为1～10nm。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述修饰金纳米颗粒的取代嘧啶分子...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兴宇，田月，赵玉云，张伟，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京;11
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