美他沙酮的新剂型制造技术

本发明专利技术涉及使用干磨法制备美他沙酮颗粒的方法以及包含美他沙酮的组合物、使用颗粒形式的美他沙酮和/或组合物制备的药物，并且涉及使用治疗有效量的通过所述药物施用的美他沙酮治疗动物(包括人)的方法。

【技术实现步骤摘要】
美他沙酮的新剂型本申请是中国专利申请号201080017990.X的分案申请，其中申请号为201080017990.X的原申请的申请日为2010年4月23日， 优先权日:为2009年4月24日，专利技术名称为“美他沙酮的新剂型”。专利
本专利技术涉及使用干磨法制备美他沙酮(metaxalone)颗粒的方法以及包含美他沙酮的组合物、使用颗粒形式的美他沙酮和/或组合物制备的药物，并且涉及使用治疗有效量的经由所述药物施用的美他沙酮治疗动物(包括人)的方法。背景不良的生物利用度是在治疗剂、化妆品、农业和食品工业中开发组合物时所遇到的重要问题，特别是那些包含在生理pH下在水中难溶的生物活性物质的物质。活性物质的生物利用度是指在通过例如口服或静脉内方式全身施用以后活性物质可到达身体内的靶组织或其他介质的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性物质的溶解度和溶出度。在治疗应用中，在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在被吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性剂由于存在药剂颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或甚至是不安全的。众所周知，微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或分级的药物的方法。例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，细度的限度一般达到约100微米(100，OOOnm)的范围，在此点处，物质在碾磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝作用将粒度下限限制到大约10微米(10，OOOnm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致制药领域对湿磨法有偏见。另一个备选的碾磨技术，商用的空气喷射碾磨，已经提供了平均尺寸在从低至约I至约50微米(I, 000-50，OOOnm)范围内的颗粒。目前存在数种用于配制难溶性活性剂的方法。一种方法是将所述活性剂制备成可溶盐。在不能采用该方法的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法通常使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善其溶解度。这些包括下列的加工技术，诸如微粉化，晶体或多晶型结构的改性，油基溶液的形成，共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳状液、超临界流体的使用和固体分散体或溶液的制备。可以组合使用超过一种的这些方法以改进具体治疗物质的剂型。这些方法中的许多一般将药物转变成非晶态，其通常导致更高的溶出度。然而，出于对稳定性和物质再结晶的可能性的顾虑，导致非晶体物质产生的配制方法在商业制剂中是不常见的。制备这样药物组合物的这些技术往往是复杂的。例如，乳状液聚合所遇到的主要技术性困难是在制造过程结束时污染物的去除，诸如未反应的单体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过碾磨所获得的那些，和存在难以除去的共溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。在过去十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如碾磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒状固体的溶出度。美国专利6，634，576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物以产生“协同作用的共混合物(co-mixture) ”的实施例。国际专利申请PCT/AU2005/001977 (内米颗粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法:将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米颗粒。机械化学合成，如国际专利申请PCT/AU2005/001977中所论述，指的是使用机械能以活化、引发或促进物质或物质混合物中的化学反应、晶体结构转化或相变，例如通过在碾磨介质存在下搅拌反应混合物而将机械能传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学加工”，“反应性碾磨”，和相关方法。国际专利申请PCT/AU2007/000910 (内米颗粒形式的生物活性化合物的制备方法)特别描述了以下方法:将雷洛昔芬(raloxifene)与乳糖和NaCl —起干磨从而制备纳米颗粒雷洛昔芬而没有明 显的聚集问题。现有技术所公开的方法制备出的纳米颗粒的体积分数是15%以下，并且认为25%是可以成功转变为更小颗粒的生物活性物质的体积分数的上限。本专利技术提供用于改进的碾磨过程的方法，其制备具有增加了的表面积的活性化合物颗粒，能够获得更高体积分数的生物活性物质。一个实例是以Skelaxin'*^名字市售的药物美他沙酮。SkdaxHiit的适应症为辅助睡眠、物理疗法和其他用于减轻与急性、疼痛性肌肉骨骼病症相关的不适的措施，并作为SOOmg的片剂每天服用3至4次。之前的动物研究已经显示通过减小美他沙酮的尺寸可以达到更高的吸收率和总生物利用度(如通过AUC测量)。本专利技术能够以高的体积分数制备小颗粒(具有增加的表面积)，因此非常适合诸如美他沙酮的药物。因此诸如提供改善的溶解和潜在更高生物利用度的本专利技术的方法，可以产生美他沙酮的制剂，其中只需要少得多的活性物质就可以产生同样的疗效。尽管本专利技术的背景在改善在水中难溶或缓慢溶解的物质的生物利用度的情况中得以讨论，但是本专利技术的方法的用途不限于这些，从本专利技术下面的描述中这是很显然的。此外，尽管本专利技术的背景主要在改善治疗性或药物化合物的生物利用度的情况中得以讨论，但是本专利技术的方法的用途明显不限于此。例如，如从接下来的描述中很显然，本专利技术的方法的用途包括但不限于:营养食品和营养化合物、补充性药用化合物、兽医治疗用途以及农业化学用途，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。此外本专利技术的用途可以是对包含生物活性化合物的物质，诸如但不限于治疗性或药物化合物、营养制品和营养素、补充性药用产品诸如植物中的活性成分或其他天然存在的物质、兽医治疗性化合物或农业化合物，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。具体的实例可以是包含活性化合物姜黄素的香料姜黄，或包含营养素ALA(—种ω-3脂肪酸)的亚麻子。如这些具体的实例所示，本专利技术可以应用于，但不限于一定范围的天然产品诸如包含生物活性化合物的种子、可可粉和可可粉固体、咖啡、草药、香料、其他植物材料或食品材料。本专利技术对这些种类物质的应用当在相关应用中使用时会使在所述物质中的活性化合物具有更大的利用 度。例如当口服经本专利技术处理的物质时，活性物质具有更高的生物利用度。专利技术概述[0021 ] 在一方面中，本专利技术涉及意外的发现:生物活性物质的颗粒可以通过干磨法制备，其中由所述方法制备的组合物包括体积分数为25v/v%或以上的生物活性物质的颗粒。在另一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于2000nm。在另一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于lOOOnm。在另一个令人惊奇的方面，所述活性物质的结晶度没有改变或基本上没有改变。在优选实施方案中，本专利技术涉及意外的发现:美他沙酮的颗粒可以通过干磨法以工业规模制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备组合物的方法，所述方法包括以下步骤：在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒，其中所述生物活性物质是美他沙酮。

【技术特征摘要】
2009.04.24 AU 2009901743;2009.04.24 US 61/172,2811.一种制备组合物的方法，所述方法包括以下步骤: 在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒， 其中所述生物活性物质是美他沙酮。2.权利要求1所述的方法，其中由所述方法制备的所述组合物包含体积分数等于或大于25v/v%的所述生物活性化合物的颗粒。3.权利要求1或2所述的方法，其中以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸:2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和IOOnm04.权利要求1或2所述的方法，其中所述颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸:20000nm、15000nm、10000nm、7500nm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、lOOOnm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。5.权利要求4所述的方法，其中以颗粒体积计，选自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于:a.2000nm(% <2000nm);或b.1OOOnm(%〈lOOOn m)； 或者，选自 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100%的百分比的颗粒小于:c.500nm(% <500nm)；d.300nm(% <300nm);或e.200nm(% <200nm)。6.权利要求4所述的方法，其中如以颗粒体积计测量的所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组:小于或等于10，OOOnm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于I lOOnm、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于IOOnm ;其中x大于或等于90。7.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围:10分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、I分钟-20分钟、I分钟-10分钟以及I分钟-5分钟。8.前述任一项权利要求所述方法，其中所述干磨在机械搅拌的磨碎机(水平式或竖立式)、振动研磨机或章动磨中进行，其中碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球:l-20mm、2-15mm 以及 3-1 Ommn9.前述任一项权利要求所述的方法，其中在任何给定的时间时在所述磨机中所述生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由下列各项组成的组的质量:200克、500克、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。10.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质的任何比例的混合物，其中所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组:甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆柏或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸续、粘土基材料或娃酸招、十二烷基硫酸纳、十八烷基硫酸纳、十TK烷基硫酸纳、十TK烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵(Cetrimide)、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、 聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。11.权利要求10所述的方法，其中所述单一物质的浓度或两种或多种物质的混合物中的所述主要组分的浓度选自由下列各项组成的组:5-99% w/w> 10-95% w/w> 15-85% w/w、20-80% w/w>25-75% w/w>30-60% w/w>40-50% w/w且第二或其次的物质的浓度选自由下列各项组成的组:5-50% w/w>5-40% w/w>5-30% w/w>5-20% w/w、10-40% w/w、10-30% w/w> 10-20% w/w>20-40% w/w或者20-30% w/w,或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自:0.1-10% w/w、0.1-5% w/w、0.1-2.5% w/w、0.1-2% w/w、0.1-1%,0.5-5% w/w、0.5-3% w/w、0.5-2% w/w、0.5-1.5%,0.5-1% w/w、0.75-1.25%w/w>0.75-1%和 I % w/w。12.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质选自由下列各项组成的组: a.乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物:木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺; b.无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖:乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺； c.甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺; d.蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-3 0 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺; e.葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺; f.氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺; g.木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆.407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三 乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺； h.酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺;l.微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ;Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆3 38、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺； j.高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆.407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺； k.滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；鹿糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆18 8、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。13.前述任一项权利要求所述的方法，其中使用碾磨助剂或碾磨助剂的组合，其中所述碾磨助剂选自由下列各项组成的组:胶体二氧化硅、固体或半固体表面活性剂、液体表面活性剂、可以被制成固体或半固体的表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。14.权利要求13所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组:聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、烷基硫酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脱氧胆酸盐的表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂和胆汁盐。15.权利要求13或14所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组:十二烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆 188、Bri j72、Brij700, Bri j78、Bri j76、克列莫佛 EL、克列莫佛 RH-40、Dehscofix920、Kollidon25、...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·多德，费利克斯·迈泽尔，马克·诺雷特，阿德里安·拉塞尔，H·威廉·博施，
申请(专利权)人：伊休蒂卡有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU