左旋沙丁胺醇与中药单体成盐的药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备。本发明专利技术提供了左旋沙丁胺醇与中药单体化合物阿魏酸、大黄酸、原儿茶酸作用形成三类沙丁胺醇酸盐的制备方法，还提供了在超临界流体状态下包含所述盐类单一活性组分或两个以上活性组分与药用辅料形成的药物颗粒制备方法，以及至少包含一种盐类在内的单方、复方药物制剂的组合。形成的药物颗粒可以制成定量吸入气雾剂、粉雾剂以及其他生理学上可以接受的其他制剂类型。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症状的左旋沙丁胺醇与三种中药单体化合物成盐并制成药物颗粒；本专利技术还特别提供了以上述药物颗粒作为活性组分的吸入式气雾剂的制备方法。
技术介绍
β 2受体激动剂是目前临床应用最广的支气管舒张剂，而其中沙丁胺醇和特布他林是气雾吸入中广泛用于哮喘急性发作的治疗的短效β2受体激动剂。吸入给药，包括气雾剂、干粉剂和雾化溶液，可直接作用于支气管平滑肌。其平喘作用快，通常数分钟内起效，疗效可维持4 6小时，是缓解哮喘急性症状的首选药物，也可作为运动性哮喘的预防药物。但会有包括心悸、骨骼肌震颤、心律紊乱和低血钾症等在内的药物过量或不良反应。沙丁胺醇每次吸入100 200微克；特布他林每次吸入250 500微克，但不宜长期单一使用。其中左旋沙丁胺醇效果更佳。长期应用短效β 2受体激动剂(包括吸入和口服)可造成药物疗效下降，停药一段时间后才可恢复。国内外近年来已经出现联合其他吸入用药的报道，这些用药可以改善药物过量、不良反应和减少抗药性。但联合用药的制备也却是本领域技术人员所面临的一个难题，如何使含活性成分的药物颗粒超细化或纳米化、分散性更好，对病灶的沉积效率高，并增加药物对生物膜的透过性和有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥、增加药物溶解度，这些问题有待于本领域的技术人员进一步深入研究。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种左旋沙丁胺醇与中药单体的单一盐类组分或多种盐类组合用药的药物颗粒的制备方法，药物颗粒具有良好的分散性能和稳定性，可显著提高病灶部位药物的沉积量，从而提升药物的转递效率。本专利技术的另一个目的在于，含有上述药物颗粒的吸入式气雾剂的方法。本专利技术涉及的左旋沙丁胺醇与多个用于抗菌、平喘的中药的单体化合物形成的酸盐类，是一个单一的化合物，设计和组合成单方或多种酸盐类组成的复方，可能得到现有单一沙丁胺醇类或左旋沙丁胺醇类更好的临床效果和更多的临床适应症。本专利技术选用的与左旋沙丁胺醇成盐的中药单体化合物是阿魏酸、大黄酸、原儿茶酸。阿魏酸在阿魏、当归、川芎、升麻、酸枣仁等中药材中的含量较高，是这些中药的有效成分之一。阿魏酸在药化方面的作用包括抗炎、镇静作用；阿魏酸能增加冠脉血流量，保护缺血心肌；增加肾血流量，具有肾髓质扩血管性前列腺素样作用；增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用；阿魏酸对平滑肌有抗痉作用。大黄酸在药效方面的作用包括抗肿瘤活性、抗菌活性如大黄酸对葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌等均有抑制作用、免疫抑制作用、利尿作用、泻下作用、抗炎作用、治疗糖尿病肾病。原儿茶酸来源于鳞始蕨科植物乌蕨、冬青科植物冬青的叶等植物，对白色和金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、甲型链球菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌均有抑制作用，亦有祛痰、平喘作用。上述三种中药的单体化合物与左旋沙丁胺醇成盐，以其中一种或多种盐类制成的单方制剂、复方制剂，极可能产生很好的药物协同效用，包括延长作用时间，减少不良反应，加速药物代谢等。—种左旋沙丁胺醇盐类化合物的药物颗粒的制备方法，包括以下步骤活性成分为左旋沙丁胺醇与中药单体阿魏酸、大黄酸和原儿茶酸中一种或几种反应生成的盐；I)将所述的活性成分与含有环糊精、多糖、聚乳酸和虾青素中的一种或多种的非活性成分溶解在有机溶剂中形成溶液；所述有机溶剂可溶于超临界状态的液体中；2)将I)步所得溶液与处于超临界状态的流体接触以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性成分先后沉积析出，形成活性成分被非活性组分包覆，而不聚集的固体颗粒；所述超临界流体状态下的药物颗粒形成工艺条件，因超临界流体种类 不同有所差异，优选超临界流体二氧化碳超临界流体的压力在5MPa与50MPa之间，优选30MPa，温度在30° C与50° C之间，优选35° C。超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和350mL/min之间,优选200mL/min。所述溶液通过高压爸泵入的速率在O. 5mL/min和IOmL/min 之间，优选 I. OmL/min ；3)实行气固分离，排出所述超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒。或者是所述I)步中将活性成分溶解在有机溶剂中形成一种溶液；将含有环糊精、多糖、聚乳酸和虾青素的一种或多种非活性成分溶解在与以上相同或不同的有机溶剂形成另一种溶液；所述2)中使所述两种溶液与处于超临界状态的流体接触。其它步聚同上。本专利技术所得药物颗粒粒径大小为O. 2 100 μ m。优选应用的颗粒范围为O. 2 5 μ m0所述的有机溶剂通常为或不仅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜、DMF、异丙醇其中一种或两种以上。将所述的方法制得的药物颗粒加入相应的药物辅料制得生理学上认可的制剂形式。如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服剂、注射液、贴剂、凝胶剂或吸入式气雾剂。由由述的方法制得的药物颗粒制备吸入式气雾剂的制备方法，包括以下步骤将所述的药物颗粒与抛射剂混合，或是与包含抛射剂、助溶剂和增稠剂在内的多种组分构成的混合物混合制得。还任选地加入或不加入赋形剂、润滑剂、抗氧化剂中一种或几种。所述的抛射剂包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、异丁烷、二甲醚、氮气中一种或两种以上混合物。当抛射剂为四氟乙烷和/或七氟丙烷时，所述的药物颗粒与抛射剂直接混合制得吸入式气雾剂。可不含有其它表面活性剂；以及任选地基本上不含有极性高于抛射剂极性的助溶剂。本专利技术所述的活性成分的制备是(L) -4--2-(羟甲基)苯酚分别与4-羟-3-甲氧基肉桂酸、1，8- 二羟基-3-羧基蒽醌、3，4- 二羟基苯甲酸按照5/1 1/5摩尔比例混合后发生作用，加热或不加热条件下搅拌生成盐类，经过滤、洗涤、干燥，或进一步重结晶，可得到纯度大于99. 5 %的所述三类盐类化合物。本专利技术提供了所述左旋沙丁胺醇与三种中药单体的成盐方法，以及其盐类或盐类组合物在超临界流体条件下的药物颗粒的制备方法。本专利技术由含有所述的盐作为活性物质的核心组成，在本专利技术的超临界流体工艺条件下，所述盐的沉积比非活性成分快，试验中粒子表面积的包覆程度在70% 85%之间，这样保证了药物的活性物质很好的被非活性成分包覆。本专利技术药物颗粒内核是以其中一种或多种盐类为活性物质，外覆由非活性组分包含环糊精、多糖类、聚乳酸类、抗氧化剂的一种或多种形成的外膜，形成的颗粒大小为O.2 100 μ m。本专利技术通过超临界流体结晶技术得到被一种或多种药物颗粒的非活性组分 (即附加剂)包裹的左旋沙丁胺醇与中药单体的组合物颗粒，在所述的气雾剂的混悬溶液中具有良好的分散性能和稳定性，药物的传递效率得到有效提高。由这些外覆由缓、控释功能的辅料构成的药物颗粒，制成的制剂形式可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服剂、注射液、贴剂或凝胶剂、定量吸入气雾剂等生理学上可以认可的制剂形式。特别提供的一种定量吸入气雾剂的方法具备携带方便、作用快速的特点。通过药物颗粒的纳米化、药物的组合、剂型的合理设计，有望得到生物利用度增加、药量减少、副作用减轻、代谢更快、药效持续时间更长的药物。具体实施例方式通过以下实例进一步说明本专利技术，但本专利技术不限于以下实例。气雾剂在肺部的传递效率通过双级本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种左旋沙丁胺醇盐类化合物的药物颗粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：活性成分为：左旋沙丁胺醇与中药单体阿魏酸、大黄酸和原儿茶酸中一种或几种反应生成的盐；1）将所述的活性成分与含有环糊精、多糖、聚乳酸和虾青素在内中的一种或多种的非活性成分溶解在有机溶剂中形成溶液；所述有机溶剂可溶于超临界状态的液体中；2)将1）步所得溶液与处于超临界状态的流体接触以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性成分先后沉积析出，形成活性成分被非活性组分包覆而不聚集的固体颗粒；超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件，超临界流体二氧化碳，超临界流体的压力在5MPa与50MPa之间，温度在30°C与50°C之间，超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和350mL/min之间，所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间；3）实行气固分离，排出所述超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓忠，
申请(专利权)人：刘晓忠，
类型：发明
国别省市：
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