本发明专利技术公开了一种合成左旋沙丁胺醇的新途径。在本发明专利技术的制备方法中，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物作为手性催化剂。本发明专利技术的方法包括，由水杨醛和无水三氯化铝、氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得(氯乙酰基)水杨醛；再由(氯乙酰基)水杨醛在异丙醇中与叔丁胺反应得化合物(4)[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；然后将[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于氢氧化钾（或氢氧化钠）和异丙醇的混合溶液中，用手性催化剂制得左旋沙丁胺醇。本发明专利技术的合成方法，制备过程简单、易于控制且目标产物收率及ee值较高，符合绿色化学要求。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种合成左旋沙丁胺醇的新途径。在本专利技术的制备方法中，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物作为手性催化剂。本专利技术的方法包括，由水杨醛和无水三氯化铝、氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得(氯乙酰基)水杨醛；再由(氯乙酰基)水杨醛在异丙醇中与叔丁胺反应得化合物(4)乙酰基]水杨醛盐酸盐；然后将乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于氢氧化钾（或氢氧化钠）和异丙醇的混合溶液中，用手性催化剂制得左旋沙丁胺醇。本专利技术的合成方法，制备过程简单、易于控制且目标产物收率及ee值较高，符合绿色化学要求。【专利说明】—种左旋沙丁胺醇的制备方法
本专利技术涉及药用化合物光学异构体的制备领域，具体涉及具有治疗哮喘的化合物左旋沙丁胺醇的制备方法。
技术介绍
支气管哮喘是严重危害人民健康的常见疾病。近年来随着对支气管哮喘发病机制认识的不断深化，哮喘病的药物治疗与研究有了重要的进展。β2受体激动药，根据其起效快慢与作用维持时间的长短，分为4类:①缓慢起效、作用维持时间短，如沙丁胺醇片和特布他林片；②迅速起效、作用维持时间短，如沙丁胺醇气雾剂和特布他林气雾剂缓慢起效、作用维持时间长，如沙美特罗(salmeteiOl)吸入剂；④迅速起效、作用维持时间长，如福莫特罗(form oterol)吸入剂。随着人们对手性药物认识的加深、手性科学技术发展日臻成熟，手性药物开发已成为国际热点。近年来正在开发的药物中有一半以上为单一对映体，正在I1、111期临床试验的化合物中80%是单一对映体产品。巴斯夫、陶氏化学等许多国际知名大公司都成立了手性中间体开发机构，专门从事手性医药中间体与其他手性化学品的开发工作。1999年3月，美国FDA批准Sepracor公司的新药左 旋沙丁胺醇盐酸盐替代沙丁胺醇用于治疗哮喘，达到安全有效的目的。新手性药物左旋沙丁胺醇(Albuterol)是一种肾上腺素类β受体激动剂，可与人呼吸道平滑肌上的β受体结合，增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度，cAMP进一步激活蛋白激酶A，使肌球蛋白磷酸化，降低细胞内钙离子浓度，使支气管平滑肌舒张。cAMP浓度增加，还可抑制肥大细胞炎性介质的释放。沙丁胺醇为消旋体，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用。左旋沙丁胺醇是从沙丁胺醇消旋体中去除了不必要的(S)异构体后，获得的对治疗哮喘有特异作用的(R)异构体，其药效是右旋沙丁胺醇的80倍，在体内吸收率要比右旋沙丁胺醇高，故副作用减少，疗效也进一步提高。左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时,其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary di sease, C0PD)中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。现有技术中制备左旋沙丁胺醇主要是用手性酸与外消旋的沙丁胺醇或者其前体形成非对映异构体的盐，将盐用醇重结晶多次后，R或S型的沙丁胺醇(或前体)用碱从盐中释放出来。另一种合成路径是采用不对称合成反应，从手性前体合成手性化合物。然而这些已知的合成方法中存在的问题是，合成效率比较低，尤其是化学拆分法，实际的合成效率低于百分之五十；此外，这些合成方法中，使用的原料，例如手性酸或手性催化剂，均价格昂贵，不便于大规模生产。所以，需要开发针对左旋沙丁胺醇的新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供手性两亲共聚物作为催化剂应用于手性药物左旋沙丁胺醇的不对称合成，从而提供了一条合成左旋沙丁胺醇的新途径。本专利技术提供了一种操作简单、易于控制且产率、Ee值较高的左旋沙丁胺醇不对称化学合成方法。本专利技术合成的具有治疗哮喘作用的化合物左旋沙丁胺醇结构式为:【权利要求】1.，其特征在于，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ作为催化剂。2.如权利要求1所述的左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (a)由水杨醛和无水三氯化铝、氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得(氯乙酰基)水杨醛； (b)由(氯乙酰基)水杨醛在异丙醇中与叔丁胺反应得乙酰基]水杨醛盐酸盐； (c)将乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于无机碱性化合物和异丙醇的混合溶液中，用催化剂MPEO-b-PGTQ催化制得左旋沙丁胺醇。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中步骤(a)包括:在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，将水杨醛的二氯甲烷溶液滴入反应物中，回流反应，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2，得暗红色固体(氯乙酰基)水杨醛。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中步骤(b)包括:在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应，得淡黄色固体乙酰基]水杨醛盐酸盐。5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中步骤(c)包括:在反应容器中将化合物乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，搅拌反应，用lmol/L盐酸将反应液调至pH=4，得到左旋沙丁胺醇。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)为:在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至30°C至50°C，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟至90分钟，将水杨醛的二氯甲烷溶液于40°C至45°C滴入反应物中，回流反应，待反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节PH值为2，分出有机层，得暗红色固体(氯乙酰基)水杨醛； 步骤(b)为:在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于35°C至45°C搅拌反应I至3小时，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应，得淡黄色固体乙酰基]水杨醛盐酸盐； 步骤(c)为:在反应容器中将化合物乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0°C，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，(TC搅拌反应，反应结束后，用lmol/L盐酸将反应液调至pH=4，通过快速柱色谱分离，得到左旋沙丁胺醇。【文档编号】C08G65/00GK103553941SQ201310526287【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日【专利技术者】刘冰, 周勇, 姜玉钦, 姚文慧, 苗长庆 申请人:新乡学院本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物MPEO?b?PGTQ作为催化剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘冰，周勇，姜玉钦，姚文慧，苗长庆，
申请(专利权)人：新乡学院，
类型：发明
国别省市：
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