左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型A制造技术

本发明专利技术涉及制备左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ的方法，包括在至少一种第一种有机溶剂中悬浮或形成（Ｒ）－ＳＬＢ（Ｄ）－ＤＢＴＡ的第一种浆液，向固体（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ的悬浮液或浆液中加入ＨＣｌ直至（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ形成左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ，并分离左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型A及其纯净物的制备方法。
技术介绍
β2-沙丁胺醇能受体对气道平滑肌的活化作用导致了腺苷酸环化酶的活化，也导致了胞内环-3’，5’-一磷酸腺苷(环AMP)浓度的增大。环AMP浓度的增大导致蛋白激酶A的活化，从而抑制了肌浆球蛋白的磷酸化和胞内离子钙浓度的降低，达到松弛的效果。从气管到终端细支气管，左旋沙丁胺醇松弛了整个气道的平滑肌。左旋沙丁胺醇作为功能性拮抗剂，不受相关致痉药的影响而放松气道，因此使气道免受支气管收缩药的影响。环AMP浓度的增大也可以抑制气道中肥大细胞释放出媒介物。左旋沙丁胺醇HCl的化学名称为(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇盐酸盐。已采用多种合成方案合成出了左旋沙丁胺醇HCl。例如英国专利1298494最先公开了左旋沙丁胺醇的合成用二甲苯基酒石酸对4-羧酸盐衍生物的烷基醋酸盐(式1)进行结晶，再对所选的结晶部分进行分离。 式1此后，脱除晶体的二苄基保护基团，然后再进行酯还原反应得到左旋沙丁胺醇。中国专利1,273,966公开了在水和一种有机溶剂如醋酸乙酯中，用碳酸钾来处理(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸盐。相分离后抽出水层，干燥收集到的有机层，并让不含碱的左旋沙丁胺醇结晶过夜。将结晶的不含碱的左旋沙丁胺醇溶解在无水乙醇中，再加入HCl得到结晶的左旋沙丁胺醇盐酸盐。也可以对悬浮在丙酮中的(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸盐进行酸置换并加入HCl的醚溶液来合成左旋沙丁胺醇盐酸盐。尽管现有技术对合成纯的左旋沙丁胺醇作出了很多努力，但仍需要新的合成方法来制备聚合纯左旋沙丁胺醇，以减少合成时的必要步骤。专利技术的主要内容本专利技术涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的制备方法，包括在至少一种第一种有机溶剂中悬浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA((R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇。(D)-二苯甲酰基酒石酸盐)的第一种浆液；向固体(R)-SLB.D-DBTA的悬浮液或淤浆中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分离纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。第一种溶剂至少是一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。优选第一种溶剂至少是醋酸乙酯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。优选地，本方法进一步包括纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的化学提纯在第二种溶剂中悬浮或形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的第二种浆液；并分离纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。优选第二种溶剂包括95％(体积)的醋酸乙酯和大约5％(体积)的甲醇。本专利技术还涉及将左旋沙丁胺醇HCl多晶型B转化形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A来制备纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括按照上述方法将左旋沙丁胺醇HCl多晶型B与一种第一种溶剂的混合物制成浆液或悬浮液；从浆液或悬浮液中分离出纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。本专利技术还涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超过5％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。优选左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超过3％，更优选不超过1％的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。附图的简要说明附图说明图1举例说明了结晶体最大粒度约为150微米的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。专利技术的详细说明本专利技术涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐的固态物理性能。通过控制固体左旋沙丁胺醇盐酸盐的形成条件，可以影响这些物理性能。固态物理性能包括，例如磨碎固体的流动性。流动性影响原料制成药品过程中操作的难易。当磨成粉的化合物颗粒不容易相互流过时，制剂专家就必须在开发药片或胶囊制剂时考虑到这一点，从而有必要使用助流剂如胶状二氧化硅、滑石粉、淀粉或正磷酸钙。药用化合物的另一重要固态性能是它在含水液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率能够影响治疗的结果，因为溶解速率决定了口服活性成分到达病人血流的速率上限。在配制糖浆、清药酒和其它药剂时也要考虑溶解速率。化合物的固态形式也可影响它的密封性能和储存稳定性。这些实际的物理特征受到晶胞中分子构造和取向的影响，而晶胞中分子的构造和取向定义了物质特定的多晶形式。这些构造和取向因素依次导致了分子内交互作用以及与相邻与分子间的交互作用，从而影响了整个化合物的宏观性能。特殊的多晶形式可引起独特的光谱性能，用粉末X-射线衍射、固态13C NMR谱和红外光谱可以测定这些光谱性能。多晶形式也可引起其热性能与无定形原料或其它多晶型物热性能的不同。在实验室可用毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)等技术来测量热性能，并据此从其它物质中辨别出一些多晶型物。正如此处所用的，术语“(R)-SLB.D-DBTA”指的是沙丁胺醇D-DBTA络合物的R对映体。多晶型A即可以用X-射线衍射(XRD)、红外光谱来表征，也可以用差示扫描量热(DSC)来表征。多晶型A可以用X-射线衍射在10.7、15.3、15.6、19.1和23.9°2θ±0.2°2θ处出峰来表征。多晶型A可以进一步用X-射线衍射在6.9、20.7、27.4和32.4°2θ±0.2°2θ处出峰来表征。可选择地，多晶型A可以用红外在3534、3414、3087、1437、1304和1087cm-1处出峰来表征。多晶型A还可以进一步用红外在2979、2797、1613、1547、1505、1481、1397、1365、1325、1243、1199、1152、1109、1076、1056、1030、990、920、839、792和640cm-1处出峰来表征。多晶型A可以用DSC数据在大约171-193℃由于熔融出现一个吸热峰来表征。多晶型A也可用干燥失重(L.O.D)约0.09-1.2％或水含量约0.09-0.3％(重量)来表征。通过比较X-射线衍射谱图中8.7°2θ处的特征峰，可以非常容易地确定左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型B在多晶型A中的含量。正如此处所用的，术语“纯左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型A”指的是左旋沙丁胺醇HCl多晶型B含量小于5％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。优选左旋沙丁胺醇HCl多晶型B含量不超过3％，更优选不超过1％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。本专利技术涉及制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的相当简单的方法。制备纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法包括在第一种有机溶剂中悬浮或形成沙丁胺醇D-DBTA络合物R对映体(“(R)-SLB.D-DBTA”)的第一种浆液；向固体(R)-SLB.D-DBTA的悬浮液中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分离纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。不受理论的限制，认为本方法是通过固-固转化的方式进行的。第一种溶剂包括但不限于至少一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。任选第一种溶剂包括水。优选第一种溶剂包括但不限于至少是醋酸乙酯、四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ的方法，包括：在至少一种第一种有机溶剂中悬浮或形成（Ｒ）－ＳＬＢ（Ｄ）－ＤＢＴＡ的第一种浆液；向固体（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ的悬浮液或浆液中加入ＨＣｌ直至（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ形成 纯左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ；和分离纯左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-5-20 60/573,025;US 2004-6-7 60/577,979;US 1.一种制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括在至少一种第一种有机溶剂中悬浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA的第一种浆液；向固体(R)-SLB.D-DBTA的悬浮液或浆液中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分离纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。2.根据权利要求1的方法，其中第一种有机溶剂至少是一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。3.根据权利要求1的方法，其中第一种溶剂至少是醋酸乙酯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。4.根据权利要求2的方法，其中芳烃是C6-C10芳烃。5.根据权利要求1的方法，其中第一种溶剂包括两种溶剂。6.根据权利要求5的方法，其中一种溶剂大约占体积的70％，第二种溶剂大约占30％。7.根据权利要求5的方法，其中第一种溶剂包括大约占体积70-100％的醋酸乙酯和大约1-30％的甲醇。8.根据权利要求7的方法，其中第一种溶剂包括大约占体积95％的醋酸乙酯和大约5％的甲醇。9.根据权利要求1的方法，其中HCl至少是HCl水溶液37％、HCl气体、HCl的DMF溶液或HCl乙醚溶液中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：V默利，S曼托瓦尼，S比安基，P达韦里奥，A斯普里费科，J阿伦希姆，A科瓦奇尼梅泽，
申请(专利权)人：特瓦药物精化学品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]