一种5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球制备方法技术

本发明专利技术属于结肠癌定位释放治疗药物和高分子材料的技术领域，具体涉及一种具有pH敏感性和时滞性的5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球制备方法。按照如下的步骤制备：步骤一，将对苯乙烯磺酸钠溶解于纯净水中，加入5-氟尿嘧啶，搅拌获得预聚合物；功能单体对苯乙烯磺酸钠（SSS）与模板分子5-FU是通过静电相互作用形成非共价键。步骤二，将乙烯醇微球加入上述预聚合物中，再加入交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，通氮气以排除空气后，加入引发剂和催化剂，氮气保护条件下反应，获得5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。本发明专利技术制备的印迹微球载药MIP-PSSS/CPVA微球具有pH敏感性，随着pH值增大，释放量增大。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于结肠癌定位释放治疗药物和高分子材料的
，具体涉及一种具有pH敏感性和时滞性的5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球制备方法。
技术介绍
结、直肠癌是目前全球发生率位于第三的癌症，年死亡人数达到65. 5万人。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗结肠癌首选药物。但同时具有体内代谢快、半衰期短(10 20min)、生物利用度低，对正常细胞的毒性大、对肿瘤细胞选择性差等缺点，而且静脉注射到达结肠浓度低，病人顺从性差，口服制剂还会引起严重得胃肠道反应及骨髓中毒等副作用。为了克服5-FU的上述缺点，提高大肠癌治疗效率，研制5-FU 口服结肠定位释药体系备受关注。该释药体系可以将药物定位于结、直肠释放，以提高病变部位药物的局部浓度，减少药剂用量，降低全身副作用，从而提高化疗的有效性和安全性，可门诊治疗，成为结直肠癌辅助治疗的 一个新趋势。分子印迹聚合物(MIPs)是被精心裁制的一类功能聚合物材料，其内部分布有大量模板分子的印迹空穴，这些空穴在尺寸大小、空间结构、结合位点等方面与模板分子高度地相互匹配，使得分子印迹聚合物对模板分子具有特异的识别选择性与优良的结合性。若模板分子为药性物质，印迹空穴则可视作为药物的储存器，空穴对药物的结合力能有效地延缓药物分子的释放过程；而且还可以根据外界环境的变化，改变空穴对药物分子的结合能力，控制药物的释放过程，从而形成环境敏感型缓控释给药系统。目前报道的应用分子印迹技术制备的5-氟尿嘧啶口服结肠定位释药体系主要是通过传统本体聚合法制得，该方法制备过程繁琐，研磨过程中，不少印迹空穴遭到破坏，pH敏感性不强，在模拟小肠液药物累积释放率已经超过30%,或者其释放时间不超过6个小时。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，如何提供一种新型的、制备工艺简单的、能够在胃和小肠前端不释放，在结肠部位缓慢释放的优良的口服结肠癌定位释药体系，特别是如何以5-氟尿嘧啶(5-FU)为模板，提出了一种新型的表面分子印迹方法，制备具有pH敏感性和时滞性的5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。本专利技术所采用的技术方案是，其特征在于按照如下的步骤制备 步骤一，将对苯乙烯磺酸钠溶解于纯净水中，加入5-氟尿嘧啶，搅拌获得预聚合物；功能单体对苯乙烯磺酸钠(SSS)与模板分子5-FU是通过静电相互作用形成非共价键。步骤二，将乙烯醇微球加入至上述预聚合物中，再加入交联剂N, N’ -亚甲基双丙烯酰胺，通氮气以排除空气后，加入引发剂和催化剂，氮气保护条件下反应，获得5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。作为一种优选方案步骤一中，所述纯净水的质量为所述对苯乙烯磺酸钠的7倍，所述5-氟尿嘧啶的摩尔数为所述对苯乙烯磺酸钠的摩尔数的50%_75%。作为一种优选方案步骤二中所述交联聚乙烯醇微球的质量为所述对苯乙烯磺酸钠质量的1/19-1/11，所述N，N’-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔数为所述对苯乙烯磺酸钠摩尔数的 1/7-1/3。作为一种优选方案步骤二中所述的引发剂为硫酸铈铵溶液，催化剂为浓硫酸，其中所述苯乙烯磺酸钠、所述交联聚乙烯醇微球、所述硫酸铈铵、所述硫酸的质量配比中，苯乙烯磺酸钠为100份，交联聚乙烯醇微球为5. 4份-8. 9份，硫酸铈铵3. 6份-5份，浓硫酸为3. 6 5 :12Χ1(Γ2 20 X 1(Γ2份，反应温度为35°C _45°C，反应时间为6h_8h。作为一种优选方案将5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球过滤，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3对获得5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球进行洗脱，直至紫外检测不到洗液中模板分子 的存在，再用蒸馏水反复洗涤至中性，真空干燥至恒重。本专利技术的有益效果是首次提出了采用“主-客体相互作用”和“表面引发接枝聚合”原理在生物相容性交联聚乙烯醇微球表面进行分子表面印迹。该制备方法可以同时实现表面接枝和交联，制备过程简单，印迹空穴保留完整不被破坏。本专利技术制备的印迹微球载药MIP-PSSS/CPVA微球具有pH敏感性，随着pH值增大，释放量增大。本专利技术制备的印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA具有能够模拟胃肠道的运转时间在结肠部位缓慢释药，而在胃中基本不会释放，具有时滞性，减小对胃产生的副作用。具体实施例方式实施例I 在四口瓶中，将5. 6g对苯乙烯磺酸钠溶解于40mL的pH=l的纯水中，再加入I. 75g5-氟尿嘧啶，搅拌5h。再加入O. 4g交联聚乙烯醇微球(CPVA)溶胀过夜后，加入O. 598g交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)。通氮气30分钟以排除空气。将催化剂浓硫酸O. 364mL加入至IOmL溶解有O. 2g引发剂硫酸铈铵的pH=l纯水中，加入上述四口瓶中。氮气保护条件下升温至35°C反应6小时。得到5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。再用2g/L NaHCO3溶液洗脱模板，直至紫外检测不到5-氟尿嘧啶，再用蒸馏水反复洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。实施例2 在四口瓶中，将5. 6g对苯乙烯磺酸钠溶解于40mL的pH=l的超纯水中，再加入2. 65g5-氟尿嘧啶，搅拌5h。再加入O. 3g交联聚乙烯醇微球(CPVA)溶胀过夜后，加入I. 386 g交联剂N，N’ -亚甲基双丙烯酰胺(MBA)。通氮气30分钟以排除空气。将催化剂浓硫酸O. 6 mL加入至IOmL溶解有O. 3g引发剂硫酸铈铵的pH=l超纯水中，加入上述四口瓶中。氮气保护条件下升温至45°C反应8小时。得到5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。再用1.5g/L Na2CO3溶液洗脱模板，直至紫外检测不到5-氟尿嘧啶，再用蒸馏水反复洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。实施例3 在四口瓶中，将5. 6g对苯乙烯磺酸钠溶解于40mL的pH=l的超纯水中，再加入2g5-氟尿嘧啶，搅拌5h。再加入O. 5g交联聚乙烯醇微球(CPVA)溶胀过夜后，加入O. 992 g交联剂A 亚甲基双丙烯酰胺(MBA)。通氮气30分钟以排除空气。将催化剂浓硫酸O. 45mL加入至IOmL溶解有O. 25g引发剂硫酸铈铵的pH=l超纯水中，加入上述四口瓶中。N2保护条件下升温至45°C反应7小时。得到5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。再用lg/L NaOH溶液洗脱模板，直至紫外检测不到5-氟尿嘧啶，再用蒸馏水反复洗涤至中性，真空干燥至恒重后得到5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球MIP-PSSS/CPVA的载药研究 准确称量上述实例I制备的8 0mg 5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球加入至浓度为I. 6mg/mL,体积为25mL的pH=l的5-氟尿嘧啶溶液中，25°C恒温振荡6h，过滤，测定上清液中5-氟尿嘧啶的吸光度，得到5-FU印迹微球MIP-PSSS/CPVA的载药量94mg/g。并用O. lmol/L盐酸反复洗涤附着在印迹微球表面的5-FU，直至紫外检测不到溶液中有5-FU，真空干燥得到5-FU载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA。5-氟尿嘧啶印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA的pH敏感性释药研究 将O. 05g的载药微球MIP-PSSS/CPVA放置在37 °C、IOOmU速度搅拌为100r/min的PH= I的释放介质中30h，药物基本不释放。将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5？氟尿嘧啶分子表面印迹微球制备方法，其特征在于按照如下的步骤制备：步骤一，将对苯乙烯磺酸钠溶解于纯净水中，加入5？氟尿嘧啶，搅拌获得预聚合物；步骤二，将交联剂交联聚乙烯醇微球加入至上述预聚合物中，再加入交联剂N,N“？亚甲基双丙烯酰胺，通氮气以排除空气后，加入引发剂和催化剂，氮气保护条件下反应，获得5？氟尿嘧啶分子表面印迹微球。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：门吉英，高保娇，王蕊欣，么兰，杜俊玫，
申请(专利权)人：中北大学，
类型：发明
国别省市：