用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法技术

一种方法，所述方法用于生产包含生物活性化合物的纳米粒的组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。本专利技术还涉及通过所述方法产生的纳米粒形式的生物活性化合物，涉及包含这样的化合物的组合物，涉及使用所述纳米粒形式的生物活性化合物和/或组合物生产的药物，并且涉及使用以所述药物形式施用的治疗有效量的所述生物活性化合物治疗动物(包括人)的方法。
技术介绍
不良的生物利用度是在治疗剂组合物的开发中面对的重要问题，特别是那些含有在生理pH下在水中可溶性差的生物活性化合物的化合物。活性化合物的生物利用度是在 通过例如口服的或静脉内的方法全身给药以后活性化合物可供身体内的靶组织利用的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性化合物的溶解度和溶出速率。差的和缓慢的水溶性化合物趋向于在被吸收到循环以前从胃肠道除去。另外，差的可溶活性剂对于静脉内给药倾向于是不利的或乃至不安全的，原因在于药剂颗粒阻塞通过毛细管的血流通过的风险。众所周知，微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或大小分级的药物的方法。例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，精细的限度一般达到约100微米(100，OOOnm)的范围，在所述点，材料在研磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝将更低的粒度限度限制到大约10微米(10，OOOnm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致药物领域对湿磨法的偏离。另一个备选的研磨技术，商业的空气喷射研磨，已经提供了平均尺寸在低至约I至约50微米(I, 000-50，OOOnm)范围内的颗粒。存在数种目前用于配制可溶性差的活性剂的方法。一种方法是制备作为可溶性盐的活性剂。在该方法不能采用的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法一般使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善它的溶解度。这些包括下列处理技术，诸如微电离，晶体或多晶结构的修饰，油基溶液的形成，助溶剂，表面稳定剂或配合剂，微乳液，超临界流体的使用和固体分散体或溶液的生产。可以组合使用超过一种的这些方法以改善具体治疗化合物的制剂。这些用于制备这样的药物组合物的技术往往是复杂的。例如，乳液聚合面对的主要的技术困难是在制造过程结束时除去污染物，诸如未反应的单体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过研磨所获得的那些，和存在难以除去的助溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。在过去二十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如研磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒固体的溶出速率。美国专利6，634，576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物的实施例，以产生“协同作用的共混合物”。国际专利申请PCT/AU2005/001977 (纳米粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体 化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米粒。机械化学合成，如国际专利申请PCT/AU 2005/001977中所论述，指的是使用机械能量以活化，引发或促进材料或材料混合物中的化学反应，晶体结构转化或相变，例如通过在研磨介质存在下搅拌反应混合物而将机械能量传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学处理”，“反应性研磨”，和相关方法。本专利技术提供，所述方法改善现有技术伴随的一些问题，或对其提供备选方案。作为对这样的新化合物和合成它们的方法的需要，考虑骨质疏松症。骨质疏松症描述由多种病原学引起的一组疾病，但是其特征在于每单位体积的骨质量的净损失。该骨质量损失和导致的骨折的结果是骨架不能对于身体提供足够的支撑。骨质疏松症的最常见类型的一种与绝经有关。大多数妇女在月经停止以后的3至6年之内失去约20%至约60%的骨的小梁室中的骨质量。该迅速损失一般与骨再吸收和形成的增加有关。然而，再吸收的循环是更决定性的并且结果是骨质量的净损失。骨质疏松症在绝经后妇女中是常见的和严重的疾病。用于治疗绝经后骨质疏松症的最一般接受的方法是雌激素替换治疗。虽然治疗一般是成功的，但是患者与所述治疗的顺从性低，主要因为雌激素治疗经常产生不合需要的副作用。另外的治疗方法是施用双膦酸盐化合物，诸如，例如，FosamaXTM(默克有限公司(Merck&Co. ,Inc))。在全部绝经前时间，大多数妇女具有比相同年龄男人更低的心血管疾病发生率。然而，在绝经以后，妇女中的心血管疾病比率缓慢增加而与男人中所见的比率相匹。该保护损失与雌激素损失有关，特别是，与雌激素调节血清脂质水平的能力有关。雌激素调节血清脂质的能力的本质还没有充分理解，但是迄今为止的证据显示雌激素可以上调肝中的低密度脂质(LDL)受体以除去过量的胆固醇。另外，雌激素呈现具有一些对胆固醇生物合成的作用，及其它对于心血管健康的有利作用。在在文献中已经报道，具有雌激素替换治疗的绝经后妇女的血清脂质水平返回到在绝经前状态中发现的浓度。由此，雌激素看起来是对于该病症的合理治疗。然而，雌激素替换治疗的副作用对于许多妇女是不可接受的，由此限制该治疗的应用。对于该病症的理想治疗是以类似于雌激素的方式调节血清脂质水平的试剂，但是所述试剂没有与雌激素治疗有关的副作用和风险。许多结构无关的化合物能够与雌激素受体相互作用并且产生独特的体内特性。体内特性典型地是“纯的”拮抗药(例如，ICI 164，384)或相对“纯的”激动剂(例如，17 β -雌二醇)的化合物代表该分类范围的相反末端。在这两个极端之间存在SERMs (“选择性的雌激素受体调节剂”)，其特征在于临床和/或临床前的充分的选择性或在某些所需组织(例如，骨)中的完全或部分激动剂，和生殖组织中的拮抗药或最小激动剂。在该药理学类别之内，单独的SERMs可以基于生殖组织中的活性特性而进一步分化。雷洛昔芬，第二代SERM，显示在子宫组织中潜在有用的选择性，具有超过三苯乙烯基的雌激素受体配体的显而易见的优点。因而，雷洛昔芬似乎至少充分适合于治疗绝经后的并发症，包括骨质疏松症和心血管疾病。预测，随着在雌激素受体活性剂的药理学和分子生物学中获得的进一步的进展，在将来可以与这些新类别的雌激素化合物的治疗效用的增加的理解一起而开展SERMs的进一步 的细分类。雷洛昔芬的进展被它的物理特性特别是低溶解度所妨碍，其影响生物利用度。因此，雷洛昔芬的物理特性的任何改善将潜在提供更有利的治疗。特别是，对于现有技术将成为重要贡献的是提供具有增加的溶解度的雷洛昔芬形式，制备这样的形式的方法，包含这样的形式的药物制剂，和使用这样的制剂的方法。 虽然在改善低的或缓慢的水溶性化合物的生物利用度的上下文中论述了本专利技术的背景，但是本专利技术方法的应用不局限于此，如从本专利技术的下列描述中是显然的。另外，虽然本专利技术的背景在改善治疗剂或药物化合物的生物利本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，所述方法用于生产包含生物活性化合物的纳米粒的组合物，所述方法包括下列步骤：在包括多个研磨体的研磨机中将固体生物活性化合物和可研磨的磨剂干磨一段时期，所述时期足以产生固体分散体，所述固体分散体包含分散在至少部分研磨的磨剂中的所述生物活性化合物的纳米粒。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：费利克斯·迈泽尔，拉法埃莱·卡马拉诺，弗兰克·卡鲁索，阿尔马·波斯特马，
申请(专利权)人：伊休蒂卡有限公司，
类型：发明
国别省市：