一种炎琥宁无菌粉及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种炎琥宁无菌粉及其制备方法。本发明专利技术所述方法在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得。本发明专利技术所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉稳定性较高，无需添加辅料，增加了临床用药的安全性，能够直接分装成粉针剂，利于炎琥宁在临床上的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及。
技术介绍
炎琥宁，化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐，由穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。炎琥宁具有清热，抗菌消炎，抗病毒等药理作用，适用于病毒性肺炎和病毒炎上呼吸道感染，有中药“抗生素”之称。目前，临床上炎琥宁使用的剂型为注射剂，包括溶液型注射剂与冻干粉针注射剂。溶液型注射剂制备方法通常是将炎琥宁原料药溶解于过量的注射用水或生理盐水中，然后加碱调节至规定的PH值，或者再加入枸橼酸钠(pH值稳定剂)、L-半胱氨酸盐酸 盐(抗氧化剂)、羟丙基-β_环糊精(增溶剂)等辅料，经脱炭过滤后，灌装于玻璃安培瓶中，经灭菌、封口等程序即得炎琥宁溶液型注射剂。但是，采用此种方法制备的炎琥宁溶液型注射剂最大的缺陷主要是将炎琥宁溶解于大量水中，而灌装后需使用100 120°C的流动蒸汽进行30分钟左右的灭菌，由于炎琥宁稳定性较差，尤其是在较高温度下与大量介质水存在情况下，产品非常容易降解、变色，即使加入各种稳定剂或氧化剂也无法阻止产品在水中降解。不仅如此，此类产品在存储期内，大量介质水的存在和溶液的偏碱性，也会出现炎琥宁降解的问题。此外，炎琥宁溶液型注射剂体积大，存放要求相对较高，直接增加了的运输成本。因此，为避免出现上述溶液型注射剂的问题，从注射剂的安全性、有效性及质量稳定性考虑，当前阶段普遍采用冻干技术来制备炎琥宁粉针注射剂。炎琥宁冻干粉针注射剂的制备方法普遍是将炎琥宁原料药溶解于大量注射用水或生理盐水中，加碱调节至规定的pH值，加入甘露醇、锰盐、L-半胱氨酸盐酸盐等辅料，经无菌过滤、分装后，采用冻干制备技术进行干燥，压塞、扎盖即得到炎琥宁冻干粉针剂。然而，即使采用冻干技术制备的炎琥宁粉针注射剂，在质量稳定性等方面仍然存在不少不足，主要表现在(I)由于冻干制备技术的限制，在制备粉针剂时需要保持溶液很稀，因此制备炎琥宁粉针剂仍然需使用大量的水，以确保冻干制备及分装剂量的需要。这样不但容易导致产品在溶解时发生降解，而且在干燥时也容易导致炎琥宁降解、变色，进而导致产品的纯度与含量下降。此外，由于产品是从单一介质-水中析出，产品干燥很难彻底，含水量较大使得产品在储存时极易变质。(2)炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中，往往会加入了诸如甘露醇，抗氧剂(锰盐，L-半胱氨酸盐酸盐)，pH稳定剂(枸橼酸钠或磷酸盐缓冲液)等辅料，以缓解各种因素对炎琥宁的影响，从而增强炎琥宁的稳定性。然而过多种类或过量的辅料加入，增加了处方的复杂性和不确定性，加大了临床上使用此类制剂的风险。同时，由于多种因素影响，炎琥宁同一批产品或批与批之间的产品的PH值、含量均一性很难达到稳定，造成临床用药的个体差异性出现。此外，炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中能耗高、周期长、效率低，导致成本较高，不利于炎琥宁冻干粉针剂产业化的发展。综上所述，提供一种稳定性较闻的炎玻宁广品及其制备方法，对相关疾病的临床治疗具有十分重要意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供，使得该炎琥宁无菌粉稳定性较高。为实现以上专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案一种炎琥宁无菌粉的制备方法，包括在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10 40°C溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10 20°C向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得；其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20 80%，优选为40 60% ;所述炎琥宁原料药与醇水混合液或酮水混合液的质量体积比为Ig : 3 10mL，优选为Ig 5 8mL;所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为I : O. 02 O. 05，优选为I : O. 03;所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；所述溶解的温度优选为30。。。由于炎琥宁原料药都是非无菌的，所以不能直接分装成注射剂，而注射剂对无菌的要求较高，现有技术缺少直接对固体灭菌的方法，即使采用紫外灭菌把炎琥宁原料药(固体)直接分装后进行灭菌也达不到注射剂无菌要求。此外，灭菌条件通常比较苛刻，对炎琥宁原料药的质量不利。故现在多是利用冻干技术制成粉针剂，但是由于在制备冻干粉针剂过程中存在大量的水和添加剂，造成炎琥宁冻干粉针剂的稳定性较差。因此，本专利技术在无菌条件下，将炎琥宁原料药溶解于有机溶媒中，然后通过无菌处理，最后加入有机溶剂进行结晶，获得炎琥宁无菌粉。无菌药品的制备需要严格的无菌环境，现行的无菌条件分为A级、B级、C级、D级，A级无菌条件最为严格，接着依次为B级、C级、D级，原理上讲无菌条件越高，对产品质量越有利，但综合考虑成本、质量等因素，在相应的操作采取相应的无菌要求即可，因此本专利技术在溶解、加活性炭、压滤脱碳以及无菌过滤步骤采取D级无菌条件，而在结晶、洗涤、干燥步骤采取大范围B级无菌条件、局部采用A级无菌条件，即在整个大环境下是B级无菌条件，而涉及到操作区域是A级无菌条件，这样一来既保证本专利技术产品的质量，又在一定程度上节约了成本。本专利技术将炎琥宁原料药在醇水混合液或酮水混合液(有机溶媒)中溶解，可以增加炎琥宁原料的稳定性。此外，炎琥宁原料药可以溶于单纯的水中，但不能溶于单纯的醇或酮中。如果单独用水溶解，溶液粘度较大，不利于后续的无菌过滤，且高含水量易使炎琥宁原料药发生降解，故本专利技术采用混合液来溶解炎琥宁原料药，既能保证炎琥宁在混合液中完全溶解，又能降低溶液粘度，利于过滤。同时，由于溶媒不再是单纯的水介质，使得含水量减少，而较低的水含量对炎琥宁原料药的稳定性是极为有利的。其中，所述醇水混合液中的醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇，所述酮水混合液中的酮优选为丙酮、丁酮或戊酮。本专利技术在后续的结晶过程中，利用炎琥宁原料药不溶于有机溶剂的性质，逐步向其中加入有机溶剂，降低炎琥宁原料药在混合体系中的溶解度从而让其结晶析出。而本专利技术提前用有机溶媒溶解，一方面除了上述作用外，还可以加快结晶速度，提高效率，既方便了结晶工艺操作又有利于提高产品稳定性；另一方面，在能满足溶解的情况下，可循环利用上一周期重结晶所余的混合有机溶剂进行下一周期的溶解操作，极大的节约了溶剂成本，简化了工艺环节和环境压力，对节能环保有积极意义。其中，所述有机溶剂的用量为炎琥宁原料药质量的5 10倍。另外，本专利技术还加入活性炭，活性炭起脱色作用，还可以吸附细菌、内毒素、热源等一些容易被炎琥宁原料药吸附的其它杂质或微粒，避免这些物质降低其稳定性。同时，活性炭的加入可以提高产品的很多指标，比如颜色，澄清度等。本专利技术还提供一种由本专利技术所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉，本专利技术所述炎琥宁无菌粉与市售冻干粉针剂的稳定性试验结果显示，在高温、长期试验中，本专利技术所述炎琥宁无菌粉的有关物质的总量明显低于市售冻干粉针剂，同时在含量上也高于市售冻干粉针 剂。试验结果表明本专利技术所述炎琥宁无菌粉稳定性较高，故无需添加任何添加剂，降低了产品的复杂性和不确定性，使得不同批次之间的产品在含量和PH值上保持均一性，增加了临床用药的安全性，消除了临床用药的个体差异性。因此，本专利技术所述炎琥宁无菌粉能够直接分装成治疗有效量的炎琥宁粉针剂，为炎琥宁的使用提供了极大便利。此外，由于本专利技术制备工本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种炎琥宁无菌粉的制备方法，其特征在于，包括：在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在？10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得；其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20～80％，所述炎琥宁原料药与醇水混合液或酮水混合液的质量体积比为1g∶3～10mL，所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为1∶0.02～0.05，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周和平，黄文峰，杨俊，喻秀英，黄雄鸠，李胜伟，覃培福，
申请(专利权)人：重庆莱美药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：