炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法。该炎琥宁的制备方法，是将穿琥宁溶于所述穿琥宁４－５倍质量的注射用水中，然后用０．１－０．２ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液调节ｐＨ值至７．１～７．５；然后加入活性炭除杂质，然后依次用０．４５μｍ、０．２２μｍ的微孔滤膜过滤，收集滤液，将滤液进行冷冻干燥处理，即得到炎琥宁。炎琥宁冻干粉针剂的制备方法是将炎琥宁和氯化钠溶于４５－６０℃的注射用水中，混匀后加入所述溶液质量的０．１％的针用活性炭，将溶液的ｐＨ控制在６．４～６．８，补充注射用水至所述量；过滤脱炭，再依次用０．２２μｍ的微孔滤膜过滤、截留分子量为１００００道尔顿的超滤膜超滤、０．２２μｍ的微孔滤膜过滤，收集滤液，冷冻干燥得到炎琥宁冻干粉针剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。技术背景炎琥宁，其化学名称为14-脱羟-11， 12-二脱氢穿心莲内酯-3， 19-二琥珀酸 半酯钾钠盐，分子式为C28H34KNa01()*H20，结构式如式(I )所示；它是由从中 药穿心莲中提取的二萜化合物穿心莲内酯经结构改造而制成的脱水穿心莲内酯琥 珀酸半酯钾钠盐，具有抗菌、解毒、消炎的作用。式(I )炎琥宁能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出及水肿，能特异性地兴奋垂 体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具 有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。临床用于病毒性肺炎， 病毒性上呼吸道感染及菌痢等。在实践中，炎琥宁不仅对某些病毒和细菌有直接的 杀灭作用，而且能够提高人体对疾病的防御和抵抗能力，全面治疗各种细菌和病毒 对人体造成的损伤(尤其是易发生变异的病毒)。临床应用具有副作用小、无耐药 性、疗效可靠、产品质量稳定的特点，是中医急诊中较为常用和理想的药物之一， 打破了认为中药只能用来治疗慢性病的传统说法。虽然炎琥宁注射剂具有很好的临床疗效，但由于原料纯度、工艺等原因，注射 剂中会含有大量的杂质(有关物质)，这样极大的影响了制剂的安全性，同时会给 患者带来许多过敏反应，影响了疗效，严重者会带来过敏性休克，威胁患者的生命。 现有明确的研究资料显示中药制剂的疗效和安全性与其"有关物质"有一定的线 性关系，对中药提取物的纯度要求就比较高，因此把"有关物质"控制在一定限度下显得尤其重要。炎琥宁及其冻干粉针制剂现行的制备方法较简单，且不可控因素太多。具体方 法为将氢氧化钠和穿琥宁投入容器中，加适量的水，搅拌使溶解，完全溶解后， 溶液澄清过滤，浓縮，减压干燥即得炎琥宁；再将炎琥宁溶于水，搅拌使溶解，完 全溶解后，溶液澄清过滤，灌装，冻干即得炎琥宁制剂。上述制备方法，由于局部 的碱性太大，使得炎琥宁可能发生酯分解和裂环反应，再加上减压干燥可能使水分 含量较高，以至所得的炎琥宁原料在外观、溶液颜色，尤其有关物质项，不符合质 量标准，会大大增加患者使用过程中发生过敏等不良反应的风险，同时炎琥宁原料 的收率也比较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供。本专利技术所提供的炎琥宁的制备方法，是将穿琥宁溶于所述穿琥宁4-5倍质量的 注射用水中，然后用O. l—0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7. 1—7. 5;然后 加入活性炭除杂质，接着依次用0. 45pm、 0.22pm的微孔滤膜过滤，收集滤液，将 滤液进行冷冻干燥处理，即得到炎琥宁。本专利技术所提供的炎琥宁冻干粉针剂，是由下述原料经冷冻干燥制成；所述原料 包括下述质量份的炎琥宁、氯化钠和注射用水炎琥宁 4-20质量份氯化钠 1-5质量份注射用水 200-300质量份。其中，所述原料优选包括炎琥宁 4质量份氯化钠 1质量份注射用水 60-200质量份。所述原料还可包括pH调节剂，具体可为0. 1 0. 2mol/L的氢氧化钠溶液或盐 酸溶液。所述原料中炎琥宁与氯化钠的质量分数比为4 : 1。制备所述炎琥宁冻干粉针剂的方法，是将所述量的炎琥宁和所述量的氯化钠溶 于45-6(TC的注射用水中，混匀后加入所述溶液质量的0. 1%的针用活性炭，将溶液 的pH值用所述pH调节剂调至6.4 6.8，补充注射用水至所述量；过滤脱炭，再依次用0. 22)tim的微孔滤膜过滤、截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤、0. 22nm 的微孔滤膜过滤，收集滤液，冷冻干燥得到炎琥宁冻干粉针剂。当冻干粉针剂的原料中炎琥宁与注射用水的质量份数比为1: (25-50)时，所 述冷冻干燥采用下述方法进行第一阶段预冻采用慢冻的方式，用4小时将产品温度由2(TC线性降温至-45 °C，并在-45'C保持1.5小时，不需抽真空；第二阶段升华干燥用1.25小时将温度由-45'C线性升温至-12"C，并在-12匸维 持8小时；真空度为14-22Pa;第三阶段解析干燥将温度由-12。C线性升温至33。C，进行7小时，并在33t: 维持1~2小时；真空度1.0-5.0Pa。当冻干粉针剂的原料中炎琥宁与注射用水的质量份数比为1 : (15-18. 75)时， 所述冷冻干燥采用下述方法进行第一阶段预冻采用反复预冻的方式(即将产品线性地从2(TC降温至-45r， 然后再升温至-l(TC，最后再降温至-45"C)，预冻8小时，将产品温度由2(TC降温 至-45。C;第二阶段升华干燥用1.5小时将温度由-45。C线性升温至-12X:，并在-12'C维 持12-15小时；然后用l小时将温度由-12。C线性升温至-5'C，并在-5"C维持6-8小 时；真空度14-22Pa;第三阶段解析干燥将温度由-5。C线性升温至33r，进行4小时，并在33。C维 持6-8小时；真空度1.0-5.0Pa。上述冻干粉针剂中所用的炎琥宁，按照本专利技术中所提供的制备炎琥宁的方法制备。本专利技术用穿琥宁与氢氧化钠反应制备炎琥宁，其反应方程式如下:在炎琥宁的制备方法中，使用较稀的氢氧化钠溶液并且采用后加的方式，减4了穿琥宁和炎琥宁的水解，同时也减少了杂质；控制溶解后的溶液pH值在7. l 7.5，使穿琥宁成盐完全，增大其溶解性，同时也减少了炎琥宁中的穿琥宁含量； 使用的活性炭既能脱去了色素杂质，也能吸附其中的杂质；通过0. 45pm的膜粗滤 脱去活性炭及其吸附的杂质，通过O. 22nm的膜精滤去除了细菌和颗粒较细的不溶 性杂质；通过冷冻干燥降低了水分，减少炎琥宁的水解，增加其稳定性，利于贮藏。炎琥宁冻干粉针剂的制备过程中，使用西林瓶，采用超声波洗瓶，四水四冲， 35(TC以上6分钟灭菌干燥，保证清洁无异物；采用全自动清洗机清洗胶塞，保证 了无附着物、无粘连；选用氯化钠作为起骨架作用的赋形剂，使制品保持块状，且 疏松、易溶；所使用的注射用水，采用现制现用，85。C以上循环使用。对原料、辅 料、内包材等进行的上述处理，减少了杂质的引入和同时防止了可能发生的反应。炎琥宁冻干粉针剂的制备过程中，控制配液罐的温度在45 6(TC，是为了使炎 琥宁在溶解形成溶液的过程中不至于因温度太高而降解，也不至于因温度太低而形 成胶体状态而结合较多的水；加入所述溶液质量0.1%的针用活性炭，虽然对主药有 吸附，但为了降低可能的杂质，使用它来吸附色素和杂质；把药液的pH值控制在 6.4 6.8， 一是静脉输注用注射液一般要求pH值在4-9之间，二是通过工艺研究， 在pH值6.4 6.8的条件下，炎琥宁溶液是最稳定的；对药液的过滤，采用四级工 艺， 一是脱炭过滤，去除活性炭及其吸附的杂质，二是0.22pm微孔滤膜过滤，去 除细菌和大直径物质，减轻超滤膜负荷，三是10000道尔顿分子量的超滤膜超滤， 去除内毒素等大分子物质，提高澄清度，四是再过0.22jim微孔滤膜过滤，去除细 菌，消除浓度梯度，提高澄明度。采用这样的配滤工艺，减少了杂质的引入，防止 细菌，同时提高炎琥宁在溶液状态下的稳定性。制备炎琥宁冻干粉针剂中冷冻干燥的步骤，按照制剂规格和灌装量的不同，并 根据其共晶点温度制定了不同的冻干工艺曲线，控制了冻干制品的水分限度，降低了局部溶化的可能性，并提高了稳定性。冻干后得到的产品采用真空状态下压塞本文档来自技高网...

【技术保护点】
炎琥宁的一种制备方法，是将穿琥宁溶于所述穿琥宁４－５倍质量的注射用水中，然后用０．１－０．２ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液调节ｐＨ值至７．１～７．５；然后加入活性炭除杂质，接着依次用０．４５μｍ、０．２２μｍ的微孔滤膜过滤，收集滤液，将滤液进行冷冻干燥处理，即得到炎琥宁。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张煜，范建飞，周庆柱，
申请(专利权)人：海南斯达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]