治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，由以下原辅料制成：祛痰组分乙酰半胱氨酸、糖皮质激素组分布地奈德、pH调节剂、分散介质、分散剂、稳定剂和保护气体；所述药物组合物的pH值为6.2

【技术实现步骤摘要】
治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于呼吸系统疾病药物
，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]慢性呼吸系统疾病仅次于心脑血管疾病和肿瘤。哮喘和慢性阻塞性肺病是最为常见的慢病呼吸系统疾病，患者基数庞大，诊疗形势严峻。
[0003]哮喘是一种慢性气道炎症疾病，由遗传因素和环境因素共同作用导致。哮喘又名支气管哮喘，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，这种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间和凌晨发生，同时常伴有广泛而多变的气流阻塞。
[0004]慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气流阻塞为特征的疾病，重度慢阻肺患者占比超30％。COPD是一种以不完全可逆的气道阻塞为特征的可预防和治疗的疾病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征。COPD是多因素驱动的疾病，危险因素暴露如吸烟、空气污染；宿主因素如遗传异常、肺部发育异常都会导致个体发生COPD。2019年20岁及以上居民慢阻肺患病率为8.6％，其中40岁及以上患病率达到13.7％，男性患者数为女性的2.2倍，COPD患者总人数达有9990万名(男性6840万，女性3150万)。
[0005]欧美上市的治疗哮喘和慢阻肺的药物给药方式包括静脉注射、吸入、口服等，其中绝大多数药物为吸入制剂。吸入制剂是一种通过肺部给药的特殊剂型，通过局部给药的方式可以快速、直接地进入肺部发挥药效，降低了给药剂量，提高了药物疗效。与静脉注射相比，吸入制剂机械损伤少、操作方便、患者依从性更好；与口服制剂相比，吸入制剂的生物利用度更高，可直接作用于肺部。综合考量起效时间和疗效，吸入制剂一直是欧美市场呼吸道疾病的主流治疗药物。目前，吸入用糖皮质素为治疗哮喘和COPD领域的主要药物。糖皮质激素类的药物，可以抑制炎性介质的释放和抑制细胞因子介导的免疫反应，在哮喘和COPD的治疗中起到一定的作用。但依据临床用药情况发现，气道内有过多浓稠黏液分泌物时会影响糖皮质素的药效，这个问题是需要关注与解决的。
[0006]布地奈德是一种糖皮质激素，具有较强的抗炎作用，可抑制致炎致敏介质和细胞因子等活性物质的生成，收缩扩张的黏膜血管，提高支气管平滑肌和炎症细胞对β2激动剂的敏感性等，对外因性及内因性哮喘均可产生良好治疗作用。布地奈德也可缓解或一定程度逆转慢性哮喘者气道黏膜水肿、上皮下因胶原沉积导致基膜增厚等气道炎性重构病变。此药物的气道抗炎强度是氢化考地松600倍，是地塞米松500倍，但因此药物具有较高肝脏首过代谢效应(通过肝脏约85
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90％被降解)，且其代谢物生物活性较低，使进入体循环药量明显减少，故不适于口服给药途径。优于此药物的特点，此药物更适合作为吸入制剂，通过呼吸系统直接作用于机体，提高药物利用率，同时全身的副作用明显小于口服的激素。吸入式的布地奈德可以局部作用在呼吸道，降低气道对直接和间接刺激的反应，使呼吸道局部的药物浓度非常高，适合支气管哮喘、慢阻肺以及有其他气道炎症性疾病的患者，或者是慢
性支气管炎。
[0007]乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)从上世纪60年代开始作为祛痰药广泛应用于临床，是临床上作用机制最全面的祛痰药物。由于乙酰半胱氨酸含有巯基(
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SH)，可使多肽链中的双硫键(
‑
S
‑
S
‑
)断裂，降低痰的粘度，使痰容易排出，并能通过刺激气道上皮纤毛运动，增强痰液清除。
[0008]在临床用药过程中发现，气道内有过多浓稠黏液分泌物时不适宜雾化吸入布地奈德，因为气道内分泌物过多时会影响布地奈德的沉积。此时乙酰半胱氨酸的使用，可以解决气道内稠黏液分泌影响布地奈德药效的问题。
[0009]乙酰半胱氨酸具有较强的还原性，在溶液中易被氧化降解；此外，乙酰半胱氨酸的氧化降解易受铁、铜等金属离子的影响。为了提高乙酰半胱氨酸在溶液中的稳定性，现有技术的技术方案中采用充氮气的方法降低药液中残氧量，同时在处方中加入稳定剂以便提高药物组合物的稳定性。

技术实现思路

[0010]布地奈德是一种较强的抗炎药物，对外因性及内因性哮喘均可产生良好治疗作用。而乙酰半胱氨酸作为祛痰药广泛应用于临床。为了满足临床用药的便捷性，疗效的客观性，患者用药的顺应性等，本专利技术提供了一种治疗呼吸系统的药物组合物及其制备方法。本法名针对药物组合物的特点进行了处方工艺的研究。
[0011]本专利技术的第一方面在于公开治疗呼吸系统疾病的药物组合物，由以下原辅料制成：
[0012]祛痰组分乙酰半胱氨酸、糖皮质激素组分布地奈德、pH调节剂、分散介质、分散剂、稳定剂和保护气体；
[0013]所述药物组合物的pH值为6.2
‑
7.2。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述祛痰组分乙酰半胱氨酸和糖皮质激素组分布地奈德的重量比为300：(0.5
‑
1.0)。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，所述糖皮质素布地奈德粒径D90不大于5μm。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述药物组合物为复方溶液制剂。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，所述pH调节剂选自硫酸、盐酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述分散介质为注射用水。
[0019]在本专利技术的一些实施方式中，所述分散剂为山梨醇、丙二醇其中一种或多种，优选为山梨醇。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，所述稳定剂选自依地酸钙钠和依地酸二钠中的一种或多种。
[0021]在本专利技术的一些实施方式中，所述保护气体为氮气。
[0022]在本专利技术的一些实施方式中，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.10％
‑
0.48％。
[0023]在本专利技术的一些实施方式中，以w/v计，所述分散剂的浓度不大于50％；
[0024]本专利技术的第二方面在于公开第一方面所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0025]S1，先向配液罐中倒入所需注射用水，充保护气体后，依次加入分散剂、稳定剂，得到混合液A；
[0026]S2，用pH调节剂调节所述混合液A的pH值，得到混合液B；
[0027]S3，将乙酰半胱氨酸加入混合液B，得溶液C；
[0028]S4，将布地奈德加入到溶液C中，搅拌，除菌；
[0029]S5，灌装，同时充保护气体。
[0030]在本专利技术的一些实施方式中，S1中，充保护气体20
‑
30min后，依次加入分散剂、稳定剂。
[0031]在本专利技术的一些实施方式中，自配液过程启至灌装结束，全过程中持续冲入保护气体。
[0032]在本专利技术的一些实施方式中，S2中，调节pH值至6.2
‑
7.2
[0033]在本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其特征在于，由以下原辅料制成：祛痰组分乙酰半胱氨酸、糖皮质激素组分布地奈德、pH调节剂、分散介质、分散剂、稳定剂和保护气体；所述药物组合物的pH值为6.2
‑
7.2。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述祛痰组分乙酰半胱氨酸和糖皮质激素组分布地奈德的重量比为300：(0.5
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1.0)；和/或，所述糖皮质素布地奈德粒径D90不大于5μm。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为复方溶液制剂；和/或，所述pH调节剂选自硫酸、盐酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种；和/或，所述分散介质为注射用水；和/或，所述分散剂为山梨醇、丙二醇其中一种或多种，优选为山梨醇；和/或，所述稳定剂选自依地酸钙钠和依地酸二钠中的一种或多种；和/或，所述保护气体为氮气。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的药物组合物，其特征在于，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.10％
‑
0.48％；和/或，以w/v计，所述分散剂的浓度不大于50％。5.根据权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐志斌，张颖卓，张志强，
申请(专利权)人：海南斯达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：