黎芦碱及黎芦提取物在制备抗病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于黎芦碱新用途，特别涉及黎芦碱及黎芦提取物在制备抗病毒药物中的应用。其中黎芦碱对猪德尔塔冠状病毒、猪流行性腹泻病毒、伪狂犬病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒或非洲猪瘟病毒有抑制作用。本发明专利技术的黎芦提取物以及黎芦碱用于抗病毒效果非常显著。本发明专利技术的黎芦提取物以及黎芦碱用于广谱抗病毒的效果非常显著，安全、毒副作用少，药物残留低且无污染。药物残留低且无污染。药物残留低且无污染。

【技术实现步骤摘要】
黎芦碱及黎芦提取物在制备抗病毒药物中的应用


[0001]本专利技术属于黎芦碱新用途，特别涉及黎芦碱及黎芦提取物在制备抗病毒药物中的应用。

技术介绍

[0002]ASF是由ASFV感染引起的一种猪的急性、热性、高度接触性、烈性传染病。临床上主要以高热、皮肤和内脏器官出血、共济失调和食欲废绝为主要特征，死亡率接近100％。ASFV属于非洲猪瘟病毒科(Asfarviridae)，非洲猪瘟病毒属(Asfivirus)，是该科的唯一成员。ASFV基因组大小170～190kb，是一种在胞质内复制的有囊膜的大型双股DNA病毒，编码160～175个基因。该病毒粒子的直径为175
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215nm，呈20面体对称。用编码p72蛋白的B646L基因分析不同地区ASFV分离株，可以将ASFV流行株分为22个主要的基因型，其中流行于中国的主要是基因II型。2018年8月，我国暴发了第一起ASF疫情，截至2021年11月，我国共报道203起ASF疫情，扑杀119.3万头猪，造成直接经济损失达万亿元。此后的一年多时间里，ASF迅速蔓延至亚洲其余15个国家。在越南，63个省/市报道了疫情，500多万头猪被扑杀；在老挝，18个省/市中有17个报道了ASF疫情。从全球范围来看，自2020年1月以来，35个国家、五个大洲(非洲、美洲、亚洲、欧洲和大洋洲)报道了ASF疫情(OIE，2022)。ASF的持续蔓延对全球猪肉产品的供应，并对粮食安全、动物健康和福利产生了巨大影响。非洲猪瘟自首次报道以来，已有百年，至今无有效商品化疫苗以及特效药物。研究表明，灭活苗几乎不能提供保护；载体苗或亚单位苗因保护性抗原不明确，只能提供部分保护；减毒苗保护效果最好，但存在隐性带毒和重组返强等问题。由于ASFV基因组庞大、结构复杂，编码超过165种蛋白，一半蛋白功能不详，34％蛋白功能完全未知，且存在广泛的免疫逃逸现象，给疫苗研发造成巨大挑战。目前感染非洲猪瘟后只能采取当即宰杀、隔离防传染方式。有效预防性药物研发有助于发现病毒感染机制并为抗ASFV药物研究提供参考。
[0003]猪德尔塔冠状病毒(Porcine deltacoronavirus，PDCoV)属于套式病毒目冠状病毒科δ冠状病毒属，是一种新发的猪源冠状病毒，主要感染新生仔猪，造成仔猪腹泻、呕吐、脱水甚至死亡。PDCoV的基因组在冠状病毒中最小，约25.4nt。病毒基因组的前2/3部分负责编码两个大型复制酶前体多聚蛋白pp1a和pp1ab，后1/3主要编码四个结构蛋白和三个辅助蛋白，依次为纤突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)、核衣壳蛋白(N)以及辅助蛋白NS6、NS7、NS7a。自2014年PDCoV在美国首次爆发后，迅速传播至全球各地。PDCoV的临床严重程度、感染率、死亡率较低，然而，其具有人畜共患的潜在风险。2021年，研究人员在3名患有急性未分化发热性疾病的海地儿童血浆样品中检测到PDCoV，这是首次在人类中发现该病毒。其快速传播和潜在的跨物种传播特性，给动物和人类健康安全带来了巨大威胁。PDCoV的致病机制不明确，缺乏疫苗以及特效药物，在诊断和预防等方面仅限于认识阶段。做好猪场的清洁消毒工作、加强饲养管理、提高生物安全，是PDCoV预防工作的重要内容。
[0004]猪流行性腹泻病毒(Porcine Epidemic DiarrheaVirus，PEDV)可引起严重的仔猪致死性肠道传染病，致死率高达80％
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100％，是猪场重点防控疫病。PEDV属于α冠状病毒，是
带囊膜的单股正链RNA病毒，基因组全长约28kb，可编码4种结构蛋白(S、E、M、N)、2个多聚蛋白前体(pp1a和pp1b)和1个附属蛋白ORF3。PEDV包括GI
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a/b、GII
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a/b/c五个亚群，早期主要流行GI毒株，目前以GII毒株为主。而临床可用的商品化疫苗主要针对PEDV GI毒株，2010年以后出现的GII变异毒株，十几年来呈持续流行的趋势，给中国、美国、加拿大、墨西哥、韩国和日本等国家养猪业均造成重创。突变株突破现有疫苗保护，是猪场疫病防控的重大挑战。有效预防性药物研发不仅是疫苗接种控制疫病的重要补充，而且有助于发现病毒感染机制并为抗冠状病毒药物研究提供参考。
[0005]伪狂犬病毒(Pseudorabies virus，PRV)可引起的高致死性传染病。PRV感染仔猪以昏睡、呕吐、精神极度委顿、发抖、运动不协调、痉挛、腹泻为主要特征。成年猪一般为隐性感染，若有症状也很轻微，易于恢复，主要表现为发热，精神沉郁，有些病猪呕吐，咳嗽。怀孕母猪可发生流产，产木乃伊胎或死胎。PRV属于α疱疹病毒(alphaherpesvirus)，归类于疱疹病毒目、疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科、水痘病毒属。PRV病毒粒子呈球形，由内至外依次为核心、衣壳、被膜和囊膜。基因组全长145kb编码，包含七个开放阅读框，可编码100多种蛋白其中包括衣壳蛋白，被膜蛋白，囊膜蛋白以及Early Protein 0(EP0)等其他蛋白。目前，防控伪狂犬病主要依靠疫苗免疫。gI/gE基因缺失弱毒疫苗的使用使我国伪狂犬病得到了有效控制并逐步净化。但是，自2011年开始，我国多地已接种疫苗的猪群暴发了伪狂犬病，全国被调查猪群中PRV核酸阳性率为10％左右，对国内生猪养殖业造成了较大的经济损失。值得注意的是，2018年以来，我国国内已有人感染伪狂犬病病毒20多例，同时给动物和人类的健康安全带来了巨大威胁。
[0006]单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus，HSV
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1)是一种危害人类健康的常见病原体，通过血清抗体检测发现，在正常无症状个体中阳性率达80％以上。HSV
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1通过皮肤或皮肤黏膜感染人体后，常潜伏在感觉神经元，引起潜伏感染，在免疫力低下的情况下，它会引起临床症状。主要引起唇部及口鼻周围的疱疹，偶可引起眼部决疹。不常发生在生殖器附近但可能感染皮肤的伤口，如在手指称为疱疹性脓指症。HSV
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1是双链线性的DNA病毒，基因组全长125～240kb。是由被膜、衣壳、核心、囊膜合成的圆形病毒。目前治疗HSV
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1感染最为有效的药物是阿昔洛韦及其衍生物，然而阿昔洛韦只能够暂时控制HSV
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1感染，不能彻底清除体内病毒。并且目前无有效疫苗预防HSV
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1的感染，预防主要以切断传播途径为主，尽量避免与患者密切接触，避免有害因素对机体的刺激，并积极锻炼身体，提高机体的免疫力。目前尚不可根治，只可减缓临床症状。
[0007]流感病毒(Influenza virus，IAV)可引起以发热、咳嗽、喉痛、头痛、身体疼痛、发冷和疲劳甚至腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等为主要症状的季节性传染病。部分患者病情可迅速进展，来势凶猛、突然高热、体温超过39℃，继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及瑞氏综合征(Reye
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.黎芦碱及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。2.黎芦提取物在制备抗病毒药物中的应用，其中所述的黎芦提取物由如下步骤制备获得：将100g中药材藜芦的干燥全草粉碎，过80目筛，按照1:5g:ml料液比，加入80％乙醇溶液，100W，50℃超声提取3次，每次30min，过滤，减压浓缩干燥，冻干，得藜芦提取物。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述病毒为猪德尔塔冠状病毒、猪流行性腹泻病毒、伪狂犬病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒或非洲猪瘟病毒。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱莺娟，郑龙三，吴晓东，张朝凤，陈欢，粟硕，薛峰，戴建君，齐传翔，
申请(专利权)人：南京农业大学，
类型：发明
国别省市：