本发明专利技术公开了多西他赛脂质纳米粒的制备和应用，本发明专利技术多西他赛脂质纳米粒主要由治疗有效量的多西他赛、固态脂质材料、液态脂质材料、乳化剂和注射用生理盐水组成，本发明专利技术提供的多西他赛脂质纳米粒粒径适宜且分布均一，包封率高，可稳定贮存，同时具有良好的生物相容性和降解性，将多西他赛包载于脂质纳米粒中可以提高对肿瘤细胞的靶向性和内吞作用，提高其抗肿瘤疗效，降低毒副作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物及其药物制剂领域，具体是涉及一种多西他赛脂质纳米粒及其制备方法和应用。
技术介绍
多西他赛(又名多烯紫杉醇，Docetaxel, DTX)，作为新一代抗肿瘤药物，是由浆果紫杉针叶中提取，再经半合成得到的产物。多西他赛最初由法国罗纳普朗克乐安公司开发而成，用作乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。1996年5月获得FDA批准，商品名为泰素帝。用于化疗失败的转移性乳腺癌和钼类治疗失败的转移性非小细胞肺癌的治疗，随后在英、美、法、意、德、日等33个国家上市。该药物抗瘤谱广，是现有药物中治疗转移乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物。1996年多西他赛在我国进行临床验证，之后顺利上市销售。多西他赛抗肿瘤活性高且抗肿瘤谱广，对各种实体瘤具有广泛的细胞毒作用，已越来越多的用于多种实体瘤的治疗。目前在临床中主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等的治疗，单独用药及联合用药均有显著疗效。多西他赛的作用机制是促进微管蛋白聚合及抑制微管解聚，“冻结”微管的组成部分——细胞内骨架的合成，导致形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。另有研究发现，多西他赛还能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使TNF-α I、白介素-I (IL-1)、白介素_2 (IL-2)、白介素-6 (IL-6)、α干扰素(IFN-α )以及β干扰素(IFN-β )的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。多西他赛在水中的溶解度很低，口服不吸收,造成临床使用上的困难，目前上市剂型仅为注射液。此注射液采用吐温-乙醇做助溶剂,易产生过敏和溶血反应,会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用。因此，在使用多西他赛注射液治疗的同时，需要使用皮质激素和HI、Η2受体拮抗剂(如口服地塞米松和Η2受体拮抗剂西咪替丁、苯海拉明等)，以消除不良反应的发生。为了消除目前市售多西他赛制剂存在的上述问题，提高该药物的溶解度，降低毒副作用、提高药物的生物利用率，研究和开发可供注射用的多西他赛脂质纳米粒的制剂有巨大的应用价值。脂质纳米粒或称纳米结构脂质载体(nanostructured lipidcarriers, NLC)是在固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)基础上开发的新一代脂质纳米粒。NLC在固态脂质中混入不相容的液态脂质，从而扰乱固体脂质规则的晶格结构，增加纳米粒结构中不规则晶型的比例，使承载脂溶性药物的空间容量增加，从而提高载体的载药能力以及降低储藏过程包封药物泄漏的问题。脂质纳米粒是由具有生理相容性并可生物降解的脂质材料制得，因而具有下述优点(1)纳米粒粒径小，平均粒径在纳米级，可用于注射给药；(2)生理可接受，载体无生物毒性，制备过程中不使用有毒聚合物、单体等，无有毒残留物；(3)对亲脂性药物有足够的载药能力，比SLN的载药量高；通过工艺调整，也可以包封亲水性药物以及基因药物；(4)药物释放可以达到缓释、控释目的；(5)其水分散系统可以进行高压灭菌或Y辐射灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可将之冻干或喷雾干燥制成固体粉末；(6)通过对其表面进行特征修饰可控制靶向到特定组织(靶向给药)；(7)有足以供应市场的大规模工业化生产方式；(8)原料价格相对较为低廉，制剂的成本低。本专利技术通过薄膜超声分散法、乳化溶剂蒸发法、溶剂扩散法以及高压乳匀法制备多西他赛脂质纳米粒，所制得的制剂粒径适宜而均匀(粒径在3(T300nm，多分散指数〈O. 1)，包封率高(>95%)，稳定性好，生物相容性好，毒性低。提高抑瘤效果并降低了毒副作用，具有巨大的市场应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种多西他赛脂质纳米粒制剂，该制剂粒径小并且可控，分布均一，包封率高，稳定性好，缓释和控释释放药物。制剂所用材料具有良好生物相容性，多西他赛制备成脂质纳米粒可以提高安全性，显著提高多西他赛的抗肿瘤疗效，同时降低毒副作用。制备工艺简单，原料成本价格低，适合工业化生产，具有良好地市场前景。本专利技术的另一个目的是提供一种上述多西他赛脂质纳米粒制剂的制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术通过以下技术方案实现本专利技术提供一种多西他赛脂质纳米粒组合物，所述组合物由如下重量配比的组分制备而成多西他赛0.5-1 Omg固态脂质8~175mg液态脂质3 75mg乳化剂15 300 mg注射用生理盐水适量。其中所述固态脂质材料选自下列之一或它们的组合十六烷基棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘油酯及其混合物(山嵛酸甘油酯)、硬脂酸、棕搁酸、石蜡、胆固醇。其中所述液态脂质材料选自下列之一或它们的组合辛酸癸酸三甘油酯、二辛癸酸丙二醇酯、油酸、甘油三辛酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亚油酸三甘酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、红花油、大豆油、玉米油、花生油、橄榄油。其中所述乳化剂选自下列之一或它们的组合聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、天然大豆卵磷脂，天然蛋黄卵磷脂，天然磷脂酰胆碱或半合成磷脂酰胆碱及其衍生物。优选的，本专利技术的多西他赛脂质纳米粒组合物，由如下重量配比的组分制备而成多西他赛0.5 IOmg鲸蜡醇十六酸酯8 175mg辛酸癸酸二甘油酯3 75mg大豆卵磷脂+聚乙二醇15羟基硬脂酸酯15 300 mg注射用生理盐水适量。特别优选的，本专利技术的多西他赛脂质纳米粒组合物，由如下重量配比的组分制备而成多西他赛5mg鲸腊醇十六酸酯87. 5mg辛酸癸酸三甘油酯37. 5mg大豆卵磷脂60mg，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯90mg，注射用生理盐水5mL。本专利技术所述的多西他赛脂质纳米粒组合物的制备方法，可以采用薄膜超声分散法、乳化溶剂蒸发法、溶剂扩散法或高压乳匀法。其中薄膜超声分散法的步骤具体如下(I)取多西他赛与固态脂质、液态脂质混合，用有机溶剂助溶，加热至55-100°C，搅拌至熔融状态，形成油相备用；(2)将乳化剂溶于注射用生理盐水中，形成水相溶液，加热至于55-100°C，备用；(3)将加热的水相缓慢滴加至油相中，在400-800r/min速度下搅拌，滴加完毕后，搅拌乳化10-30min,得混悬液；(4)将混悬液转移至探头式超声波细胞粉碎仪以80-300W功率进行超声破碎4-10min,将其冰水浴条件下低温固化,即得粒径在30_300nm的多西他赛脂质纳米粒。其中溶剂扩散法的步骤具体如下(I)取多西他赛与固态脂质、液态脂质混合，用有机溶剂助溶，加热至55-100°C，搅拌至熔融状态，形成油相备用；(2)将乳化剂溶于注射用生理盐水中，形成水相溶液，加热至于55-100°C，备用；(3)将加热的油相在700-1000r/min搅拌速度下缓慢滴加至水相中，搅拌2_4h ；(4)将混悬液纳米乳剂在800_1000r/min的搅拌速度下快速混于0°C的注射用生理盐水低温固化，最后继续搅拌I. 5-2. 5h，即得粒径在300nm左右的多西他赛脂质纳米粒。其中高压乳匀法的步骤具体如下(I)取多西他赛与固态脂质、液态脂质混合，用有机溶剂助溶，加热至55-100°C，搅拌至熔融状态，形本文档来自技高网...
【技术保护点】
多西他赛脂质纳米粒组合物，其特征在于：由如下重量配比的组分制备而成：FDA00002003171600011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：齐宪荣，高玮，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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