一种多西他赛脂质体及其冻干粉针的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种适合临床及大生产要求的多西他赛脂质体及其冻干粉针剂的制备工艺，该脂质体由多西他赛、中性磷脂、带电荷磷脂、抗氧化剂、赋形剂、缓冲剂、注射用水组成，该制备工艺包括制备多室脂质体、均化脂质体、定容、除菌、分装、冻干等步骤。该脂质体增加了药物的溶解度，脂质体中药物浓度为１－１０ｍｇ／ｍｌ，解决了多西他赛注射液存在的稳定性问题，降低了毒性，提高了耐受性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种含有难溶性抗癌药多西他赛脂质体、冻干粉针及其 制备方法。
技术介绍
多西他赛(docetaxel)是由桨果紫杉针叶中提取的前体物，再经半合成的紫杉烷类抗癌 药。其抗癌机制是通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使细胞增殖停 止在有丝分裂静止期(G2/M)的阶段。FDA批准多西他赛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细 胞肺癌和胰腺癌，对头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌均有一定作用。 由于抗癌机制和确切疗效，使其成为迄今发现最具有应用价值的抗癌药物之一。虽然多西他赛抗癌谱广，但由于其水溶性差，目前市售的注射剂是以Tween-80增溶，制成的淡橙黄色至橙黄色澄明稠状浓縮液，临用前用专用溶剂-13%的乙醇溶液复溶，再用5%葡萄注射液或0.9%氯化钠注射液稀释，最终浓度不超过0.74mg/mL。由于多西他赛注射液中的Tween-80会引起过敏反应、心血管不良反应和体液潴留等不良反应，需提前给患者口服糖皮质激素类(如地塞米松)，部分病人出现即使使用了抗过敏药也不能缓解体液潴留反应。对已发生过敏反应的病人给予注射肾上腺素对症治疗。临床用药时，多西他赛注射液一旦稀释必须立即使用，并在规定时间内使用完，否则放置数小时即有多西他赛析出，被在线滤器过滤，导致药效降低。多西他赛本身也有很强的毒性，如骨髓抑制、神经毒性、低血压等。这样就迫切需要改变多西他赛的剂型，以增加其溶解度，提高其稳定性，避免由于上述复合溶媒带来的过敏反应及其它毒副作用。MariaLauralmmordino等人报道的多西他赛脂质体含药量仅为0.75mg/mL，稳定性差，4。C放置一天就泄露超过50% (Maria Laura Immordino， Brusa Paola， Arpicco, Silvia et al.Preparation, characterization, cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing docetaxel.Journal of Controlled Release 91(2003):417-429)，其脂质体不适合临床应用。国内外已有的研究结果表明，目前脂质体生产的关键因素主要有 一是脂质体的粒径和 均匀度，特别是经过冻干的脂质体，复溶重建后的脂质体粒径会有不同程度的增加；二是形 成脂质体的脂质和脂质体内所包裹药物的化学降解程度；三是脂质体大规模的工业化生产有 一定难度；四是载药量低，不适合临床应用。本专利技术提供的多西他赛脂质体注射剂的新配方 和制备工艺很好地解决脂质体药物生产的关键因素。到目前为止，世界上还没有多西他赛的脂质体产品在市场上销售，本专利技术涉及的多西他 赛脂质体的注射制剂不仅填补了我国自行研制和生产多西他赛脂质体制剂的空白，而将是我 国在这个产品上的研发和生产技术上处于国际领先地位。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种稳定性好、包封率高、毒副作用小的多西他赛脂质体注射剂，该 注射剂不含Tween-80，具有良好的水溶性，可直接溶于5%葡萄糖后静脉滴注。 本专利技术的另一个目的在于提供该注射剂的制备工艺。本专利技术的技术方案是根据药物的性质，选用特殊比例的磷脂混合物制备多西他赛脂质体， 配方通过不加入胆固醇来增加载药量，多西他赛浓度可到lmg/ml-10mg/ml;配方中还加入带 电荷的合成磷脂和抗氧化剂来增加多西他赛脂质体载药量和稳定性。脂质体主要由天然和/或合成磷脂组成，这些磷脂可分为两大类，即中性磷脂和带电荷磷 脂。目前脂质体制备主要选用中性的磷脂，但由于仅含有中性磷脂的脂质体的粒径在贮存期 间会发生改变而影响疗效，考虑到多西他赛为脂溶性药物，制成脂质体时药物主要包裹在脂 质双分子层中，胆固醇的加入会占据这些有限的脂质双分子层的位置，会使得载药量不高(不 超过0.75mg/mL)。配方中加入带电荷的合成磷脂既可增加连续的脂质双分子层间的距离，从 而增加对脂溶性药物的包封能力，又可以使脂质体带电荷，增加脂质体胶体粒子之间的排斥， 避免了脂质体的絮凝，使脂质体粒径在贮存期间的变化减小到最小程度，带电荷磷脂和中性 磷脂的摩尔比例为0.05:5-2:5。同时为了进一步降低形成脂质体中的磷脂和所包裹药物的降 解，配方中还加入了抗氧剂，抗氧剂与磷脂的摩尔比例为0丄5-l:5。已有研究结果表明，卵 磷脂、饱和大豆磷脂和磷脂酰甘油脂等的水解都受pH值的影响，而且水解产物会使脂质体 悬液的pH值下降，加速脂质体的进一步水解。这些磷脂均在pH6.5时最稳定，水解速度常 数最小。因此本专利技术在在制得脂质药物混合物后，采用加入含缓冲剂的赋形剂溶液为水化液， 进一步增加了多西他赛脂质体的稳定性。多西他赛为脂溶性药物，药物包裹到脂质体中只能通过被动载药来实现，即将药物 和磷脂成分溶解在有机溶剂中形成药物脂质溶液，采用减压蒸发法，也可以采用喷雾干燥法 来除去有机溶剂，得到脂质膜，加入含有缓冲剂的赋形剂溶液水化，缓冲剂由0.01M-0.1M的 缓冲盐制备。脂质体的粒度及均匀度可通过高压均质机制备，也可通过微射流机来制备，也 可通过挤压设备把制备把脂质体混悬液在一定压力下挤过相应孔径的微孔膜来达到。制备方 法和制备过程中确切温度随脂质体组分不同而不同。为了增加多西他赛脂质体贮存稳定性， 将该脂质体冻干保存。本专利技术的目的可以通过以下措施来实现一种多西他赛的脂质体注射剂，其特征在于每lOOOmL制剂的原辅料配方为多西他赛 lg 10g中性磷脂 6g 600g带电荷磷脂0.1g 200g抗氧化剂 0.25mg 480mg赋形剂 30g 200g缓冲剂 0.1g 100g注射用水定容至1000mL所述的多西他赛脂质体注射剂，进一步满足多西他赛和中性磷脂的重量比例为1:6-1:60， 带电荷磷脂和中性磷脂的摩尔比例为0.05:5-2:5,以缓冲剂和赋形剂作为多西他赛脂质体的外 部混悬介质，pH为5.0-7.4。所述的多西他赛脂质体注射剂，其中中性磷脂可以是蛋黄卵磷脂(EPC)、氢化蛋黄卵磷 脂(HEPC)、大豆卵磷脂(SPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰乙醇胺 (PE)、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、 二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、 二硬脂酰磷脂酰 胆碱(DSPC)、 二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)，磷脂酰胆碱的含量在80%~99%之间。所述的多西他赛脂质体注射剂，其中带电荷磷脂可以是二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、 二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、 二硬脂酰磷脂酰甘油 (DSPG)、二油酰磷脂酰甘油(DPPG)、二月桂酰磷脂酸(DLPA)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、 二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、 二油酸磷脂酰丝氨酸(DOPS)、 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000 (DSPE-PEG2000)、硬脂酰胺(SA)。所述的多西他赛脂质体注射剂，其中抗氧化剂可以是a-生育酚和a-生育酸琥珀酸酯，抗 氧化剂和磷脂的摩尔比为0.1:5-1:5。所述的多西他赛脂质体注射剂，其中赋形剂可以是麦芽糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖、庶 糖和海藻糖中的一种或多种保护性糖。所述的多西他本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多西他赛的脂质体注射剂，其特征在于每１０００ｍＬ制剂的原辅料配方为：多西他赛　１ｇ～１０ｇ　中性磷脂　６ｇ～６００ｇ　带电荷磷脂　０．１ｇ～２００ｇ　抗氧化剂　０．２５ｍｇ～４８０ｍｇ　赋形剂　３０ｇ～２００ｇ　缓冲剂　０． １ｇ～１００ｇ　注射用水　定容至１０００ｍＬ。

【技术特征摘要】
1.一种多西他赛的脂质体注射剂，其特征在于每1000mL制剂的原辅料配方为多西他赛 1g～10g中性磷脂 6g～600g带电荷磷脂0.1g～200g抗氧化剂 0.25mg～480mg赋形剂30g～200g缓冲剂0.1g～100g注射用水 定容至1000mL。2. 权利要求1所述的多西他赛脂质体注射剂，其特征在于进一步满足多西他赛和中性磷脂的 重量比例为1:6-1:60，带电荷磷脂和中性磷脂的摩尔比例为0.05:5-2:5，以缓冲剂和赋形剂作 为多西他赛脂质体的外部混悬介质，pH为5.0-7.4。3. 权利要求1所述的多西他赛脂质体注射剂，其特征在于中性磷脂是蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄 卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱，磷脂酰胆碱的含量在 80%~99%之间。4. 权利要求1所述的多西他赛脂质体注射剂，其特征在于带电荷磷脂是二月桂酰磷脂酰甘油、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、 二月桂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷 脂酰乙醇胺-PEG2000、硬脂酰胺。5. 权利要求1所述的多西他赛脂质体注射剂，其特征在于抗氧化剂是a-生育酚和a-生育酸琥 珀酸酯，抗氧化剂和磷脂的摩尔比为0.1:5-1:5。6. 权利要求1所述的多西他赛脂质体注射...

【专利技术属性】
技术研发人员：林巧平，王青松，许向阳，刘春晖，戴美玲，郭仁平，江征，殷晓进，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]