用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法保证大环内酯类抗生素在酸性介质中的耐久性；以及生产这些组合物的片剂和包衣片剂的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，所述方法保证大环内酯类抗生素在酸性介质中的耐久性；以及生产这些组合物的片剂和包衣片剂的制备方法。
技术介绍
根据文献,红霉素和环酯红霉素(erythromycin cyclocarbonate)以及诸如克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等其他大环内酯类抗生素在诸如PH约I. 2的盐酸溶液的酸中是不稳定的。此等介质被视为与人的胃环境相当，因而这些药物在胃酸中具有类似的反应。在酸性介质的影响下，抗菌性质由于大环内酯类抗生素颗粒中发生的化学变化而丢失。因 此，期望开发这样的大环内酯类抗生素制剂，所述制剂保护该药物物质免于在酸性介质中降解。对此类使物质免于在酸性介质中降解的保护通常通过将片芯用足量的在PH高于5. 5的介质中可溶的耐胃酸聚合物包衣而实现(包衣质量为包衣片剂质量的约10% )，所述聚合物。另外，大环内酯类抗生素的水溶性不好，因此需要在生理条件下为该片剂提供最优的溶解条件及最优的大环内酯类抗生素释放条件。专利技术概述令人惊讶地，上述目的通过提供用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素药物组合物的方法以及这些组合物的片剂或包衣片剂的制备方法来实现。因此，本专利技术一方面涉及ー种通过湿法制粒生产包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法包括(a)将大环内酯类抗生素与任选存在的药学可接受的载体和赋形剂的混合物提供至粘合剂溶液中，以使所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中，所述粘合剂溶液包含至少ー种粘合剂、至少ー种稀释剂和水；(b)将得自步骤(b)的混合物混合，直至获得膨胀的湿颗粒；(c)将所述湿颗粒在70°C或更低的温度下干燥，直至获得干燥的颗粒；以及(d)将所述干燥的颗粒研磨，直至获得研磨的干燥颗粒。在另一方面，本专利技术涉及一种权利要求I的方法，所述方法包括制备所述粘合剂在水中的溶液；将所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中；将由此获得的混合物混合直至获得膨胀的湿颗粒；将所述湿颗粒均质化直至获得均质的湿颗粒；将所述均质的湿颗粒在60°C或更低的温度下干燥直至获得水含量不高于6. 5%的干燥的颗粒；将所述干燥的颗粒均质化直至获得均质的干燥颗粒；将所述均质的干燥颗粒与羧甲基淀粉钠、滑石和硬脂酸镁混合直至获得第二混合物；将所述第二混合物压制成片剂；以及将所述片剂用包衣混合物包衣，所述包衣混合物包含邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、聚こニ醇6000、滑石和ニ氧化钛。本专利技术包括大环内酯类抗生素湿法制粒方法和通过应用湿法制粒方法生产片剂的方法。该湿法制粒方法防止大环内酯类抗生素在酸性介质中释放及其随后的降解。而且，与常规制粒方法相反，根据本专利技术的湿法制粒将大环内酯类抗生素在制粒过程前悬浮于粘合剂水溶液中。根据ー些实施方案，本专利技术包括通过湿法制粒生产片剂的方法，所述方法包括提供大环内酯类抗生素、至少ー种稀释剂、至少ー种用于压片的粘合剂、至少ー种崩解剂和水，其中所述崩解剂可以是用于压片的粘合剂相同的物质；将所述混合物混合直至获得湿颗粒；将所述湿颗粒均质化；将所述湿颗粒在70°C或更低的温度下干燥；以及将所述干燥 的颗粒均质化。而且，所述方法可以包括向分级的干燥颗粒中添加用于压片的至少ー种崩解物质和至少ー种润滑剤。以这种配方生产的片剂通过提供以下物质来包衣至少ー种形成耐受PH < 5. 5的酸性介质的聚合物膜的物质；至少ー种使得膜更具有弹性的增塑剂；以及至少ー种包衣填充剂。根据本专利技术获得的片剂具有以下特征它们在pH = I. 2的酸性介质中不崩解。根据本专利技术的一些实施方案，即使耐酸的片剂包衣在酸性介质中分解，但是该片剂在PH =I.2的环境下不崩解。根据本专利技术的一些实施方案，即使对pH = I. 2的酸性介质抵抗的包衣在酸性介质中溶解，但是该片剂不崩解而是形成凝胶。根据本专利技术的一些实施方案，即使对pH = I. 2的酸性介质抵抗的包衣在酸性介质中溶解，但是该片剂不崩解而是形成凝胶，并且这些条件下释放的大环内酯类抗生素的量低于10%。通过本专利技术的湿法制粒配方制备的片剂具有这样的溶出曲线在pH6. 8的磷酸盐缓冲液中60分钟后，超过70%的大环内酯类抗生素溶解。根据本专利技术的一些实施方案，通过本专利技术的湿法制粒配方制备的片剂具有这样的溶出曲线在pH = I. 2的盐酸溶液中60分钟后，不高于10%的大环内酯类抗生素溶解。通过湿法制粒配方制备并用耐pH < 5. 5酸性介质的聚合物膜包衣的本专利技术的片剂具有以下特征上述包衣促进吞咽并掩盖大环内酯类抗生素的苦味。根据本专利技术的一些实施方案，所述大环内酯类抗生素选自红霉素、环酯红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、和罗红霉素，优选选自红霉素和环酯红霉素。更优选地，所述大环内酯类抗生素为环酯红霉素。根据本专利技术的一些实施方案，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙(ニ碱或三碱)，硫酸钙、粉末纤维素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖和淀粉中的ー种或多种。根据本专利技术的一些实施方案，微晶纤维素用做稀释剂。根据本专利技术的一些实施方案，稀释剂的量为片剂的10%至80% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，粘合剂选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、糊精、こ基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧こ烯、聚维酮和交聚维酮中的ー种或多种。根据本专利技术的ー些实施方案，羧甲基淀粉钠或聚维酮为粘合剂。根据本专利技术的一些实施方案，粘合剂的量为片剂的 5% 至 20% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，崩解剂为羧甲基淀粉钠或交聚维酮。根据本专利技术的一些实施方案，崩解剂的量为片剂的5%至20% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，润滑剂选自硬脂酸钙、山嵛酸甘油酷、硬脂酸镁、矿物油、聚こニ醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌中的ー种或多种。根据本专利技术的一些实施方案，润滑剂为滑石和硬脂酸镁。根据本专利技术的一些实施方案，润滑剂的量为片剂的 0. 5%至 5% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，包衣形成剂为大分子聚合物，其是耐胃酸的并且在约PH 5的条件下可溶。例如，包衣形成剂选自甲基丙烯酸共聚物(如Eudragit)、纤维素衍生物(如邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、羟丙基甲基纤维素-こ酰基琥珀酸酷、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸こ酸酷)和聚こ烯醇衍生物(如聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷)的一种或多种。根据本专利技术的一些实施方案，包衣形成剂为邻苯ニ甲酸こ酸纤维素或甲基丙烯酸共聚 物(Eudragit)。根据本专利技术的一些实施方案,包衣形成剂的量为片剂的0. 1%至5% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，包衣增塑剂选自聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油和三醋精。根据本专利技术的一些实施方案，包衣增塑剂为聚こニ醇6000。根据本专利技术的一些实施方案，增塑剂的量为片剂的0. 1%至5% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，包衣填充剂选自滑石和ニ氧化钛中的ー种或多种。根据本专利技术的一些实施方案，包衣填充剂为滑石和ニ氧化钛。根据本专利技术的一些实施方案，姆种包衣填充剂的量为片剂的0. 1%至5% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，片剂包衣的量为片剂的0. 5%至5% w/w。根据本专利技术的一些实施方案，片剂由以下成分组成大环内酯类抗生素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)将大环内酯类抗生素与任选存在的药学可接受的载体和赋形剂的混合物提供至粘合剂溶液中，以使所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中，所述粘合剂溶液包含至少一种粘合剂、至少一种稀释剂和水；(b)将得自步骤(a)的混合物混合，直至获得膨胀的湿颗粒；(c)将所述湿颗粒在70℃或更低的温度下干燥，直至获得干燥的颗粒；以及(d)将所述干燥的颗粒研磨，直至获得研磨的干燥颗粒。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·劳贝，M·奥斯特洛夫斯基，E·维尔科夫斯卡，D·奥辛斯基，E·科里布茨因斯卡孔恰尔，
申请(专利权)人：塔科敏斯基制药厂波尔法合资公司，
类型：发明
国别省市：